神经性厌食症的药物治疗(2)
入选研究的病例脱落率最高达到71%，其中有4项超出了20%[3,5,6,9]，说明药物治疗的可接受性不高。
3 与疗效相关的可能因素
1项研究显示对伴有贪食症状的患者阿米替林的疗效优于赛庚啶，对不伴贪食症状的患者赛庚啶的疗效优于安慰剂[3]。另1项研究显示对体重低于IBW70%的女性患者HRT使骨密度增加得更多[10]。还有1项研究显示对基线测评时存在抑郁的患者睾酮能更好地减轻抑郁[10]。但由于这些亚群分析的样本量都非常小，所以结论只是提示性的。
入选研究中已知性别的受试者只有5例是男性。10项研究有8项在美国，1项在中国[7]，1项在加拿大[5]，但均未报告受试者种族。虽有1项rhGH研究单以青少年患者为对象[4]，1项睾酮研究单以成年患者为对象[11]，但没有研究根据年龄差异来分析结局指标。可见目前的资料尚不足以分析性别、种族、文化、年龄与疗效的相关性。
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4 评析与展望
4.1 药物治疗策略的总体评价
从本文入选的设计比较严格的MTs可以得出如下结论：对体重不足的患者，SSRIs在体重、进食和情绪的改善上未显示出任何优越性；对体重基本恢复的患者，虽有1项研究提示SSRIs有助于减少复发[6]，但另1项样本量更大的研究却得出相反的结论[9]，考虑到二者的病例脱落率都超过了50%,故对此还有待继续研究。NaSSA在增加体重方面似乎优于SSRIs，可试用于体重不足的患者。TCAs对伴有贪食症状的患者疗效较好，还可能加快体重增长，但因这类药物在体重不足的患者中引起的不良反应较多，故临床仍须谨慎使用。赛庚啶似乎有利于增加体重，改善情绪，对无贪食症状的患者疗效较好。激素研究提示HRT可能使体重低于IBW70%的女性患者增加更多的骨密度，但对其他女性患者似无助益，而生长激素和睾酮亦可能改善某些症状。营养补充剂在治疗中的地位和作用尚未明确，但初步证据表明锌补充剂有增加体重的作用，可建议患者每天服用含锌的多维生素制剂。在使用抗抑郁药时应严密监测药品说明书上标注的严重不良反应，尤其是安非他酮可能在AN患者中引起癫痫发作增加。由于HRT可诱导人工周期，因此最好在增加体重使月经恢复后再使用。
, 百拇医药
另外还有一些文献报告了如下研究结果。第二代抗精神病药(特别是奥氮平、利培酮、喹硫平)对顽固抵抗体重增加、存在严重强迫思维或表现出妄想性否认的患者可能有用，但它们容易在营养不良的AN患者中引起严重的不良反应，应用时须权衡利弊，严密监测。餐前给予小剂量氯丙嗪或抗焦虑药可能减轻患者对进食的预期焦虑，但须警惕苯二氮艹卓类药物依赖的发生。对AN合并抑郁可试用舒必利，氢化可的松拮抗剂亦可能对AN有一定疗效。促动力药可用于缓解恢复进食阶段的腹胀和腹痛，一些中药(如资生丸、补阳还五汤加减)可能有助于调节肠胃，改善营养。如果患者停经达6个月以上，应监测其骨密度，预防骨质疏松。虽然尚无证据表明钙或维生素D补充剂能够逆转降低的骨密度，不过当钙的饮食摄入不足时应考虑补充钙剂，如果患者缺乏日照可给予维生素D补充剂。
综上所述，药物治疗不能明显增加患者的体重或改善患者的病理心理，因此单独使用药物治疗AN是不适当的，尤其在改变患者的进食态度和行为上必须配合心理干预。
4.2 支持证据的强度
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总体来说，研究AN的MTs非常有限，设计较为严格的RCTs则更少，在药物治疗的有效性、安全性、可接受性，疗效的相关因素方面没有较强的证据，尤其在性别、年龄、种族、文化与疗效的相关性上几乎不存在支持证据。本文入选的研究虽然都是设计比较严格的RCTs，但几乎未得出一致而确切的结论，而且研究本身还存在如下方法学缺陷：研究的样本量小，病例脱落率高，不进行意向性分析，对随机化方法和盲法缺乏明确描述和统一标准，没有注意治疗试验所固有的研究对象内部的重复设计，诊断标准和结局指标缺乏一致性。由此可见，支持AN药物治疗的临床证据非常缺乏，现有证据均较弱，有必要加强研究力度。
4.3 研究展望
对目前临床正在使用、提示可能有效的药物，应扩大样本量、增加青少年患者、改进方法学缺陷、进行重复性试验以肯定其疗效、明确其适应证，研究设计应使用能够进行直接比较的结局指标和统计学方法。比较同一药物在不同剂量、给药方式、治疗时间情况下的疗效，确定各种药物的最佳用法和用量。延长随访时间至1年以上，充分考察疗效的持续时间。比较与药物或疾病本身相关的不良反应在体重不足的AN患者、体重恢复正常的AN患者和其他精神疾病患者之间，在成年与青少年患者之间是否存在差异，考察并确定各种药物的适用对象和安全剂量。进一步研究非典型抗精神病药、新型双作用机制抗抑郁剂对AN的疗效，开发能够纠正AN的核心神经生物学异常(如食欲调节激素胃泌素和来普汀的失调、中枢5-羟色胺系统的功能紊乱)，防治不良临床后遗症(如骨质疏松)，且更容易被患者接受的新药。广泛开展多中心临床试验，降低研究样本的病例脱落率，加强统计学检验效能，提高支持证据的强度。描述受试者的疾病亚型、病程长短、共患疾病、年龄、性别、种族及文化等，进行亚群分析，考察这些因素与疗效的相关性，从而提高研究结果的可推广性。增加药物治疗联合心理干预的临床试验，考察不同的联合治疗对AN的有效性，评价多学科干预的治疗效果，确定最佳组合方案，研究不同治疗强度、治疗方案的适应证。
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参考文献
1 West SL, King V, Carey TS et al. Systems to Rate the Strength of Scientific Evidence. Evidence Report, Technology Assessment No. 47. Rockville, Md.: Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 02-E016, 2002.
2 Attia E, Haiman C, Walsh BT, et al. Does fluoxetine augment the inpatient treatment of anorexia nervosa? Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 548-551.
3 Halmi KA, Eckert E, LaDu TJ, et al. Anorexia nervosa. Treatment efficacy of cyproheptadine and amitriptyline. Arch Gen Psychiatry, 1986, 43(2): 177- 181.
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4 Hill K, Bucuvalas J, McClain C, et al. Pilot study of growth hormone administration during the refeeding of malnourished anorexia nervosa patients. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000, 10(1): 3-8.
5 Birmingham CL, Goldner EM, Bakan R. Controlled trial of zinc supplementation in anorexia nervosa. Int J Eat Disord, 1994, 15(3): 251-255., http://www.100md.com(黄 悦)
3 与疗效相关的可能因素
1项研究显示对伴有贪食症状的患者阿米替林的疗效优于赛庚啶，对不伴贪食症状的患者赛庚啶的疗效优于安慰剂[3]。另1项研究显示对体重低于IBW70%的女性患者HRT使骨密度增加得更多[10]。还有1项研究显示对基线测评时存在抑郁的患者睾酮能更好地减轻抑郁[10]。但由于这些亚群分析的样本量都非常小，所以结论只是提示性的。
入选研究中已知性别的受试者只有5例是男性。10项研究有8项在美国，1项在中国[7]，1项在加拿大[5]，但均未报告受试者种族。虽有1项rhGH研究单以青少年患者为对象[4]，1项睾酮研究单以成年患者为对象[11]，但没有研究根据年龄差异来分析结局指标。可见目前的资料尚不足以分析性别、种族、文化、年龄与疗效的相关性。
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4 评析与展望
4.1 药物治疗策略的总体评价
从本文入选的设计比较严格的MTs可以得出如下结论：对体重不足的患者，SSRIs在体重、进食和情绪的改善上未显示出任何优越性；对体重基本恢复的患者，虽有1项研究提示SSRIs有助于减少复发[6]，但另1项样本量更大的研究却得出相反的结论[9]，考虑到二者的病例脱落率都超过了50%,故对此还有待继续研究。NaSSA在增加体重方面似乎优于SSRIs，可试用于体重不足的患者。TCAs对伴有贪食症状的患者疗效较好，还可能加快体重增长，但因这类药物在体重不足的患者中引起的不良反应较多，故临床仍须谨慎使用。赛庚啶似乎有利于增加体重，改善情绪，对无贪食症状的患者疗效较好。激素研究提示HRT可能使体重低于IBW70%的女性患者增加更多的骨密度，但对其他女性患者似无助益，而生长激素和睾酮亦可能改善某些症状。营养补充剂在治疗中的地位和作用尚未明确，但初步证据表明锌补充剂有增加体重的作用，可建议患者每天服用含锌的多维生素制剂。在使用抗抑郁药时应严密监测药品说明书上标注的严重不良反应，尤其是安非他酮可能在AN患者中引起癫痫发作增加。由于HRT可诱导人工周期，因此最好在增加体重使月经恢复后再使用。
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另外还有一些文献报告了如下研究结果。第二代抗精神病药(特别是奥氮平、利培酮、喹硫平)对顽固抵抗体重增加、存在严重强迫思维或表现出妄想性否认的患者可能有用，但它们容易在营养不良的AN患者中引起严重的不良反应，应用时须权衡利弊，严密监测。餐前给予小剂量氯丙嗪或抗焦虑药可能减轻患者对进食的预期焦虑，但须警惕苯二氮艹卓类药物依赖的发生。对AN合并抑郁可试用舒必利，氢化可的松拮抗剂亦可能对AN有一定疗效。促动力药可用于缓解恢复进食阶段的腹胀和腹痛，一些中药(如资生丸、补阳还五汤加减)可能有助于调节肠胃，改善营养。如果患者停经达6个月以上，应监测其骨密度，预防骨质疏松。虽然尚无证据表明钙或维生素D补充剂能够逆转降低的骨密度，不过当钙的饮食摄入不足时应考虑补充钙剂，如果患者缺乏日照可给予维生素D补充剂。
综上所述，药物治疗不能明显增加患者的体重或改善患者的病理心理，因此单独使用药物治疗AN是不适当的，尤其在改变患者的进食态度和行为上必须配合心理干预。
4.2 支持证据的强度
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总体来说，研究AN的MTs非常有限，设计较为严格的RCTs则更少，在药物治疗的有效性、安全性、可接受性，疗效的相关因素方面没有较强的证据，尤其在性别、年龄、种族、文化与疗效的相关性上几乎不存在支持证据。本文入选的研究虽然都是设计比较严格的RCTs，但几乎未得出一致而确切的结论，而且研究本身还存在如下方法学缺陷：研究的样本量小，病例脱落率高，不进行意向性分析，对随机化方法和盲法缺乏明确描述和统一标准，没有注意治疗试验所固有的研究对象内部的重复设计，诊断标准和结局指标缺乏一致性。由此可见，支持AN药物治疗的临床证据非常缺乏，现有证据均较弱，有必要加强研究力度。
4.3 研究展望
对目前临床正在使用、提示可能有效的药物，应扩大样本量、增加青少年患者、改进方法学缺陷、进行重复性试验以肯定其疗效、明确其适应证，研究设计应使用能够进行直接比较的结局指标和统计学方法。比较同一药物在不同剂量、给药方式、治疗时间情况下的疗效，确定各种药物的最佳用法和用量。延长随访时间至1年以上，充分考察疗效的持续时间。比较与药物或疾病本身相关的不良反应在体重不足的AN患者、体重恢复正常的AN患者和其他精神疾病患者之间，在成年与青少年患者之间是否存在差异，考察并确定各种药物的适用对象和安全剂量。进一步研究非典型抗精神病药、新型双作用机制抗抑郁剂对AN的疗效，开发能够纠正AN的核心神经生物学异常(如食欲调节激素胃泌素和来普汀的失调、中枢5-羟色胺系统的功能紊乱)，防治不良临床后遗症(如骨质疏松)，且更容易被患者接受的新药。广泛开展多中心临床试验，降低研究样本的病例脱落率，加强统计学检验效能，提高支持证据的强度。描述受试者的疾病亚型、病程长短、共患疾病、年龄、性别、种族及文化等，进行亚群分析，考察这些因素与疗效的相关性，从而提高研究结果的可推广性。增加药物治疗联合心理干预的临床试验，考察不同的联合治疗对AN的有效性，评价多学科干预的治疗效果，确定最佳组合方案，研究不同治疗强度、治疗方案的适应证。
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参考文献
1 West SL, King V, Carey TS et al. Systems to Rate the Strength of Scientific Evidence. Evidence Report, Technology Assessment No. 47. Rockville, Md.: Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 02-E016, 2002.
2 Attia E, Haiman C, Walsh BT, et al. Does fluoxetine augment the inpatient treatment of anorexia nervosa? Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 548-551.
3 Halmi KA, Eckert E, LaDu TJ, et al. Anorexia nervosa. Treatment efficacy of cyproheptadine and amitriptyline. Arch Gen Psychiatry, 1986, 43(2): 177- 181.
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4 Hill K, Bucuvalas J, McClain C, et al. Pilot study of growth hormone administration during the refeeding of malnourished anorexia nervosa patients. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000, 10(1): 3-8.
5 Birmingham CL, Goldner EM, Bakan R. Controlled trial of zinc supplementation in anorexia nervosa. Int J Eat Disord, 1994, 15(3): 251-255., http://www.100md.com(黄 悦)