王珍 曹博宁 侯金易

    在肾纤维化过程中，内皮细胞与上皮细胞的持续性损伤、炎症细胞的募集以及肌成纤维细胞的活化、肾小管上皮细胞凋亡发挥了重要作用。研究发现与肾纤维化进展相关的主要分子和细胞，有血管紧张素Ⅱ、转化生长因子β、结缔组织生长因子( CTGF)、纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAIl)、核因子-KB(NFKB)、成纤维细胞和蛋白质等。目前进入临床试验的药物主要靶向是对促纤维化分子机制进行阻断，主要有以下几类药物。1.肾素一血管紧张素系统(RAS)抑制剂

    RAS能增加血压，增大肾小球滤过压力，增强炎症，降低抗纤维化蛋白Klotho的表达。Klotho是一种在肾脏中表达的具有抗衰老和抗纤维化作用的蛋白质，促进纤维化的发生。ACEI或ARB阻断RAS系统，降低多种肾脏疾病动物模型的肾纤维化。多项随机对照临床试验表明RAAS系统拮抗剂在控制血压及尿蛋白的同时，可有效延缓CKD患者肾功能丢失并降低患者死亡率。研究发现ANGⅡ可以诱导体外培养小管上皮细胞的凋亡;而血管紧张素转化酶抑制剂或ANGⅡ受体基因缺陷可以明显抑制UUO动物模型早期的小管细胞凋亡及其后发生的肾纤维化。其中，替米沙坦的抗凋亡作用与其抑制炎症的过氧化反应有关，而培哚普利则是通过下调TCF-β1的表达抑制小管上皮细胞凋亡，从而减轻UUO所致的纤维化。2.肾素阻断剂

    肾素可通过诱导TCF-β1分泌以及激活丝裂原活化蛋白激酶，发挥促纤维化作用。阿利吉仑是第二代肾素抑制剂，不影响缓激肽与前列腺素的代谢。ALTITUDE研究分析了ACEI或ARB联合阿利吉仑对2型糖尿病患者肾脏预后的影响，结果显示阿利吉仑可在A-CEI或ARB基础上进一步降低DKD患者的尿白蛋白水平，但对肾脏复合终点事件的发生率无显著改善。3.盐皮质激素受体拮抗剂

    非奈利酮(Finerenone)为非甾体选择性MRA，具有抗炎抗纤维化作用。非奈利酮可阻止盐皮质激素受体过度激活导致的心肾系统损害。在体外结合试验中，非奈利酮显示出比依普利酮更高的效力 ......