谢宇，侯颖，宋洪涛(1.南京军区福州总医院药学科，福州市350025；2.沈阳药科大学药学院，沈阳市 110016)

    高血压是一种常见的心血管疾病，是导致心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和终末期肾病的高危因素之一。目前的临床治疗普遍采用机会式的给药方式，但每位患者对药物的效力、不良反应及耐受性都存在个体差异。因此，以降低不良反应和提高药物安全有效性为目的的个体化用药方式逐步受到人们重视。随着药物基因组学研究的不断深入，可以通过研究遗传因素对药物效应的影响，并结合其他临床因素(性别、年龄等)综合考虑，为每位有特异遗传背景的高血压患者设计个性化治疗方案。本文就抗高血压药的基因组学研究进展作一综述。

    1 主要抗高血压药的基因组学研究进展

    1.1 利尿药

    噻嗪类利尿药是传统的高血压治疗药，《中国高血压防治指南(修订版)》将利尿药作为高血压治疗的初始和维持药，并认为小剂量利尿药是临床上治疗高血压的首选药。

    与利尿药关系最为密切的高血压候选基因是α-Adducin。α-Adducin基因位于多种组织中，为肌动蛋白细胞骨架α/β异位二聚体蛋白，能够对水、钠进行调节而影响血压值。其中最具有研究意义的突变位点为460位的甘氨酸突变为色氨酸(Gly460Trp)，这一突变能够增强Na+-K+-ATP酶的活性，增加肾小管对钠的重吸收而升高血压，在高血压患者中460Trp突变频率明显高于正常血压者。最近的研究主要是考察460Trp突变基因与其它基因间的相互作用对药物效应的影响。Manunta P等[1]研究发现，Gly460Trp与丝氨酸-苏氨酸激酶WNK1(rs880054 A/G)及 NEDD4L(neural precursor cell expressed，developmentally down-regulated 4-like)(rs4149601 G/A)常见等位基因的协同作用能够增加血压对盐水输注的敏感性，这类高血压患者经噻嗪类药物治疗后血压下降程度明显。

    在近几年的研究中，人们又发现了其它一些与利尿药有关联的基因。Keszei AP等[2]通过将高钙尿高血压患者的互补基因植入爪蟾卵并进行表达后发现，在噻嗪类敏感的NaCl协同转运蛋白(TSC)Arg919Cys位置上，Arg突变型对钠的吸收高于Cys野生型患者，并对氢氯噻嗪有很强的抑制作用。另一个与利尿药有关的基因是11β-羟基类固醇脱氢酶(HSD11B2)基因，其内含子1上的CA重复序列直接影响噻嗪类利尿药的降压作用[3]。

    此外 ......