许 静，徐康康(南京医科大学附属南京儿童医院，南京市 210008)

    甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是一种抗叶酸代谢的药物，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使一碳单位形成减少，影响核酸和蛋白质的合成，发挥细胞毒作用。目前，MTX已成为应用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤等恶性肿瘤及银屑病、风湿性关节炎等自身免疫性疾病最为广泛的一种抗代谢药。鞘内注射大剂量甲氨蝶呤(High-dose Methotrexate，HDMTX)加亚叶酸钙解救疗法及头颅放射治疗是预防和治疗髓外白血病尤其是中枢神经系统白血病的主要方法。

    然而MTX鞘内注射和全身用药导致的不良反应也不容忽视。随着不良反应检测手段的提高，国内、外研究文献报道大量涌现，MTX的神经毒性越来越受到人们重视。MTX剂量越大，其神经系统毒性作用也越大，HDMTX化疗后导致的神经毒性更为严重。有些患者的神经毒性反应较温和，呈一过性，而有些患者的神经毒性反应相当严重可能导致永久性神经缺陷甚至死亡。尽管过去10年中，已有学者对此进行了大量研究，但MTX神经毒性的病理生理机制仍未明确。有学者认为，MTX的神经毒性是MTX对中枢神经系统直接作用的结果，也有人认为MTX对代谢的影响也可导致其神经毒性。笔者对MTX神经毒性机制及其临床症状的相关研究进展作一综述，以期为临床安全合理应用MTX、减少其神经毒性提供科学依据。

    1 MTX神经毒性的临床症状

    MTX的神经毒性通常分为急性、亚急性和慢性3种，其临床症状见表1。

    表1 MTX神经毒性的分类及临床症状

    1.1 急性神经毒性

    HDMTX(≥1 g·m-2)应用后数小时内即可出现嗜睡、精神错乱、疲劳、定向障碍、抽搐等症状。鞘内注射MTX可导致急性蛛网膜炎，发生率约为5%～40%，通常于鞘内注射后2～4 h出现，持续12～72 h，常见症状为头痛、恶心、呕吐、发热、背痛、眩晕。脑脊液检查可见脑脊液细胞增多、蛋白含量增加、颅内压增高。在没有同时进行颅脑放疗时，此类神经毒性较多见，可能是由于颅脑放疗时电离辐射抑制了急性炎症反应的发生。有学者认为，急性神经毒性与MTX剂量及脑脊液中MTX峰浓度相关 ......