AD的主要病理特征之一是由细胞外β-淀粉样多肽(Aβ)的过度聚集而产生的老年斑(SPs)，而Aβ能通过对脑神经细胞产生毒性而引起脑功能障碍[3]。研究表明，Aβ的过度聚集与缠结是导致AD的主要因素[4]，因此降低大脑中Aβ的水平是治疗AD的重要研究方向。β-淀粉样前体蛋白水解酶1(又称β-分泌酶1，BACE1)，是水解淀粉样前体蛋白生成Aβ的关键限速酶[5]，因此减少BACE1的分泌或降低BACE1的表达已成为AD药物治疗的重要策略之一。目前已有多种结构类型的小分子BACE1抑制剂处于研究中，如氨基乙内酰脲类[6]、氨基噁唑啉类[7]、亚氨基嘧啶酮类[8]和氨基噻嗪类[9]等。2009年，美国礼来公司报道了一种联芳基氨基噻嗪类BACE1抑制剂——化合物A(LY2811376)，该化合物对BACE1表现出适度的抑制活性[半数抑制浓度(IC50)=0.27 μmol/L]，口服给药后能够持续降低健康志愿者脑部的Aβ水平[9]。2016年，Wu YJ 等[10]在化合物A的基础上开发出化合物B ......