口服固体制剂的体外溶出试验及体内外相关性研究进展(1)
中图分类号 R943 文献标志码 A 文章编号 1001-0408(2018)12-1718-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.31
摘 要 目的：为口服固体制剂的体外溶出试验和体内外相关性(IVIVC)研究的进一步开展提供参考。方法：以“体外溶出试验”“体内外相关性”“滞后时间”“时間校正因子”“Dissolution test”“IVIVC”“Lag time”“Time scaling”等为关键词，组合检索中国知网、PubMed、Elsevier、Springer等数据库中收录的1990年1月-2017年12月期间发表的相关研究文献，结合笔者自身的研究经验和认识，进行归纳和总结，重点探讨了不同分级IVIVC尤其是A级IVIVC的建立方法。结果与结论：共获得有效文献39篇。影响口服固体制剂在体内吸收的主要限制因素为药物活性成分的溶出和跨膜吸收性质，当前的IVIVC主要建立在药物体内吸收符合胃排空或溶出限速特征的基本前提下。与口服固体制剂的体内药动学研究相比，其体外溶出研究尚未实现严格的标准化，为使体外溶出试验与体内溶出/吸收过程具有更好的相关性，生物相关介质和仿生溶出系统等将是今后的发展方向。常见的各级IVIVC中，A级IVIVC可以提供最多的信息，优先推荐建立和使用A级IVIVC，此时药物的体外溶出行为往往可以准确反映其体内吸收过程；其次是多重C级以及B级、C级和D级IVIVC。而随着仿生溶出系统和计算机数据拟合技术等的发展，将来的IVIVC研究并不会局限于缓控释制剂或生物药剂学分类属Ⅱ类药物的速释制剂，可能会有更多关于生物药剂学分类属Ⅲ、Ⅳ类药物的IVIVC研究。
关键词 体外溶出试验；体内外相关性；滞后时间；时间校正因子
体外溶出试验和溶出行为研究不仅在口服固体制剂的研发和终产品的质量控制中发挥着不可替代的作用，而且是建立体内外相关性(in vitro-in vivo correlations， IVIVC)的基础。IVIVC是用以描述药物体外溶出特征(通常是药物的体外溶出速率或程度)与体内反应(如血浆药物浓度或吸收的药物总量)间相关关系的一种预测性数学模型。对于一种口服固体制剂，如果能够建立IVIVC，则体外溶出试验作为预测该制剂体内行为的质控工具的价值就会明显提高[1-2]，而建立IVIVC对于难溶性药物显得尤为重要[3]。通过建立IVIVC，可以使体外溶出试验更好地揭示药物在体内的实际溶出情况，实现体外溶出行为与体内过程一致[4]。
为建立口服固体制剂的IVIVC，应采用生物相关的溶出装置和溶出介质，通过调整体外溶出条件，使药物的溶出数据能够更好地反映其体内溶出和吸收行为[5-6]。建立IVIVC通常包括体外溶出研究、体内药动学过程研究、体外溶出行为与体内药动学过程的联立和数学建模三方面的工作。本研究中，笔者以“体外溶出试验”“体内外相关性”“滞后时间”“时间校正因子”“Dissolution test”“IVIVC”“Lag time”“Time scaling”等为关键词，组合检索中国知网、PubMed、Elsevier、Springer等数据库中收录的1990年1月-2017年12月期间发表的关于口服固体制剂体外溶出试验和IVIVC研究的相关文献(共获得有效文献39篇)，结合笔者自身的研究经验和认识，进行归纳和总结，重点探讨了不同分级IVIVC尤其是A级IVIVC的建立方法及意义，以期为口服固体制剂的体外溶出试验和IVIVC研究的进一步开展提供参考。
1 药物溶出行为的影响因素与IVIVC
药物制剂的溶出行为受药物活性成分的理化性质[如生物药剂学分类(Biopharmaceutical classification system，BCS)、粒径分布、解离常数(pKa)、多晶型等]和剂型特征(如pH敏感性、制剂处方和工艺等)的影响。药物活性成分是所有药物制剂的关键，因此活性成分的主要理化性质和在胃肠道中的稳定性是需要首先考虑的因素。另外，对于口服固体制剂而言，通常有两种类型：第一种是速释制剂，其给药后在体内快速崩解分散，药物的溶出比较迅速；第二种是缓控释制剂，其释药机制不尽相同，能在消化道中长时间持续释药。
影响口服固体制剂在体内吸收的主要限制因素为药物活性成分的溶出和跨膜吸收性质。BCS分类系统依据溶解度和跨膜渗透性将药物分为Ⅰ～Ⅳ类[7]：BCSⅠ类药物的溶出和跨膜吸收过程均很快，体内吸收的限速因素一般为胃排空过程[8]，药物往往可以被快速吸收；BCSⅡ类药物的溶出慢于跨膜吸收，体内吸收受限于药物的溶出过程，是溶出限速类药物；BCSⅢ类药物的溶出快于跨膜吸收，属于跨膜吸收限速类药物；BCSⅣ类药物的溶出和跨膜吸收过程均较慢。由于种种条件的限制，当前的IVIVC主要建立在药物体内吸收符合胃排空或溶出限速特征的基本前提下。当药物符合胃排空或溶出限速特征时，可以认为体内溶出的药物到达吸收部位后被立即吸收，即可以认为吸收过程等价于体内溶出过程，则能够建立IVIVC(见表1)[8]。
2 药物的体外溶出研究
2.1 传统溶出系统
与口服固体制剂的体内药动学研究相比，其体外溶出研究尚未实现严格的标准化。传统溶出系统涉及多种不同的溶出装置、不同的溶出介质(包括不同的介质体积、缓冲体系、pH等)和不同的操作条件(包括不同的温度、搅拌速度、介质流速等)。
2.1.1 溶出装置 目前，有多种溶出装置可用于口服固体制剂的体外溶出研究，除了药物自身性质外，溶出装置对于药物的体外溶出行为具有重要影响。溶出装置的选择应基于对药物理化性质和剂型特征的认识。《美国药典》(USP)收载的第一法(篮法)和第二法(桨法)可以提供较大的机械搅拌力，适用于大部分药物制剂；第三法(往复筒法)特别适用于缓释微球型的缓控释制剂；第四法(流通池法)则适用于药物活性成分溶解度较差的缓控释制剂等[9]。建立IVIVC最好的方法是使体外溶出试验尽可能模拟药物的体内溶出行为，而传统溶出装置在这方面仍然存在着很多不足。鉴于此，有研究者对于传统溶出装置进行了适当改进，并用于IVIVC研究，获得了较为理想的结果。Garbacz G等[10]改进了传统的桨法溶出装置，开发出了一套名为pHysio-grad?的新型装置。其通过微电脑控制CO2气体的通入量实现对溶出介质pH的实时调控，可以在5.5～8.4范围内连续改变溶出介质的pH，相比于传统的桨法溶出装置，其与体内情况具有更大的相关性。, 百拇医药(赵悦清 柳文洁 程泽能)
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.31
摘 要 目的：为口服固体制剂的体外溶出试验和体内外相关性(IVIVC)研究的进一步开展提供参考。方法：以“体外溶出试验”“体内外相关性”“滞后时间”“时間校正因子”“Dissolution test”“IVIVC”“Lag time”“Time scaling”等为关键词，组合检索中国知网、PubMed、Elsevier、Springer等数据库中收录的1990年1月-2017年12月期间发表的相关研究文献，结合笔者自身的研究经验和认识，进行归纳和总结，重点探讨了不同分级IVIVC尤其是A级IVIVC的建立方法。结果与结论：共获得有效文献39篇。影响口服固体制剂在体内吸收的主要限制因素为药物活性成分的溶出和跨膜吸收性质，当前的IVIVC主要建立在药物体内吸收符合胃排空或溶出限速特征的基本前提下。与口服固体制剂的体内药动学研究相比，其体外溶出研究尚未实现严格的标准化，为使体外溶出试验与体内溶出/吸收过程具有更好的相关性，生物相关介质和仿生溶出系统等将是今后的发展方向。常见的各级IVIVC中，A级IVIVC可以提供最多的信息，优先推荐建立和使用A级IVIVC，此时药物的体外溶出行为往往可以准确反映其体内吸收过程；其次是多重C级以及B级、C级和D级IVIVC。而随着仿生溶出系统和计算机数据拟合技术等的发展，将来的IVIVC研究并不会局限于缓控释制剂或生物药剂学分类属Ⅱ类药物的速释制剂，可能会有更多关于生物药剂学分类属Ⅲ、Ⅳ类药物的IVIVC研究。
关键词 体外溶出试验；体内外相关性；滞后时间；时间校正因子
体外溶出试验和溶出行为研究不仅在口服固体制剂的研发和终产品的质量控制中发挥着不可替代的作用，而且是建立体内外相关性(in vitro-in vivo correlations， IVIVC)的基础。IVIVC是用以描述药物体外溶出特征(通常是药物的体外溶出速率或程度)与体内反应(如血浆药物浓度或吸收的药物总量)间相关关系的一种预测性数学模型。对于一种口服固体制剂，如果能够建立IVIVC，则体外溶出试验作为预测该制剂体内行为的质控工具的价值就会明显提高[1-2]，而建立IVIVC对于难溶性药物显得尤为重要[3]。通过建立IVIVC，可以使体外溶出试验更好地揭示药物在体内的实际溶出情况，实现体外溶出行为与体内过程一致[4]。
为建立口服固体制剂的IVIVC，应采用生物相关的溶出装置和溶出介质，通过调整体外溶出条件，使药物的溶出数据能够更好地反映其体内溶出和吸收行为[5-6]。建立IVIVC通常包括体外溶出研究、体内药动学过程研究、体外溶出行为与体内药动学过程的联立和数学建模三方面的工作。本研究中，笔者以“体外溶出试验”“体内外相关性”“滞后时间”“时间校正因子”“Dissolution test”“IVIVC”“Lag time”“Time scaling”等为关键词，组合检索中国知网、PubMed、Elsevier、Springer等数据库中收录的1990年1月-2017年12月期间发表的关于口服固体制剂体外溶出试验和IVIVC研究的相关文献(共获得有效文献39篇)，结合笔者自身的研究经验和认识，进行归纳和总结，重点探讨了不同分级IVIVC尤其是A级IVIVC的建立方法及意义，以期为口服固体制剂的体外溶出试验和IVIVC研究的进一步开展提供参考。
1 药物溶出行为的影响因素与IVIVC
药物制剂的溶出行为受药物活性成分的理化性质[如生物药剂学分类(Biopharmaceutical classification system，BCS)、粒径分布、解离常数(pKa)、多晶型等]和剂型特征(如pH敏感性、制剂处方和工艺等)的影响。药物活性成分是所有药物制剂的关键，因此活性成分的主要理化性质和在胃肠道中的稳定性是需要首先考虑的因素。另外，对于口服固体制剂而言，通常有两种类型：第一种是速释制剂，其给药后在体内快速崩解分散，药物的溶出比较迅速；第二种是缓控释制剂，其释药机制不尽相同，能在消化道中长时间持续释药。
影响口服固体制剂在体内吸收的主要限制因素为药物活性成分的溶出和跨膜吸收性质。BCS分类系统依据溶解度和跨膜渗透性将药物分为Ⅰ～Ⅳ类[7]：BCSⅠ类药物的溶出和跨膜吸收过程均很快，体内吸收的限速因素一般为胃排空过程[8]，药物往往可以被快速吸收；BCSⅡ类药物的溶出慢于跨膜吸收，体内吸收受限于药物的溶出过程，是溶出限速类药物；BCSⅢ类药物的溶出快于跨膜吸收，属于跨膜吸收限速类药物；BCSⅣ类药物的溶出和跨膜吸收过程均较慢。由于种种条件的限制，当前的IVIVC主要建立在药物体内吸收符合胃排空或溶出限速特征的基本前提下。当药物符合胃排空或溶出限速特征时，可以认为体内溶出的药物到达吸收部位后被立即吸收，即可以认为吸收过程等价于体内溶出过程，则能够建立IVIVC(见表1)[8]。
2 药物的体外溶出研究
2.1 传统溶出系统
与口服固体制剂的体内药动学研究相比，其体外溶出研究尚未实现严格的标准化。传统溶出系统涉及多种不同的溶出装置、不同的溶出介质(包括不同的介质体积、缓冲体系、pH等)和不同的操作条件(包括不同的温度、搅拌速度、介质流速等)。
2.1.1 溶出装置 目前，有多种溶出装置可用于口服固体制剂的体外溶出研究，除了药物自身性质外，溶出装置对于药物的体外溶出行为具有重要影响。溶出装置的选择应基于对药物理化性质和剂型特征的认识。《美国药典》(USP)收载的第一法(篮法)和第二法(桨法)可以提供较大的机械搅拌力，适用于大部分药物制剂；第三法(往复筒法)特别适用于缓释微球型的缓控释制剂；第四法(流通池法)则适用于药物活性成分溶解度较差的缓控释制剂等[9]。建立IVIVC最好的方法是使体外溶出试验尽可能模拟药物的体内溶出行为，而传统溶出装置在这方面仍然存在着很多不足。鉴于此，有研究者对于传统溶出装置进行了适当改进，并用于IVIVC研究，获得了较为理想的结果。Garbacz G等[10]改进了传统的桨法溶出装置，开发出了一套名为pHysio-grad?的新型装置。其通过微电脑控制CO2气体的通入量实现对溶出介质pH的实时调控，可以在5.5～8.4范围内连续改变溶出介质的pH，相比于传统的桨法溶出装置，其与体内情况具有更大的相关性。, 百拇医药(赵悦清 柳文洁 程泽能)