结肠癌及其分型的靶分子修饰递送药物的研究进展(1)
摘 要 目的：为结肠癌靶向治疗药物的研发提供参考。方法：以“结肠癌”“靶分子”“分型”“靶向机制”“修饰递送药物”“Colon cancer”“Target molecule”“Typing”“Targeting mechanism”“Modified delivery drug”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中组合检索2001年7月-2018年6月发表的相关文献，筛选出能够准确靶向至结肠癌细胞的靶分子，并针对不同类型的结肠癌患者的靶向药物及其靶向特征的研究进展进行综述。结果与结论：共检索到相关文献255篇，其中有效文献54篇。目前，国内外学者研究和应用较多的结肠癌靶分子包括透明质酸、叶酸、小麦胚芽凝集素、核酸适配体、Affibody分子、单克隆抗体、多肽、microRNA等。为了能够更加精准地对结肠癌进行靶向，可以运用逆转录定量聚合酶链反应或者免疫组化法分析候选的生物标志物，将结肠癌分为杯状型、肠上皮细胞型、干细胞型、炎症型以及过渡扩增型CS-TA、CR-TA等6种类型，在研究结肠癌靶向药物时根据结肠癌不同分型选择其靶点及靶分子进行研发。目前，临床上已出现的靶向药物仍然因为对不同的结肠癌患者缺乏选择性使其应用受到限制。虽然可将结肠癌患者分型并据此给予不同的靶向药能够达到事半功倍的效果，但是目前这个分型方法还没有应用到临床上，并且此分型方法也由于样本量的限制，还不够完善。因此，关于结肠癌的分型以及针对不同分型的靶向药物还有必要继续深入研究。
关键词 结肠癌;靶分子;分型;靶向机制;靶向特征;结肠癌
结肠癌在全球女性中的发病率高居第2位，在男性中居于第3位。结肠癌在西方国家中的发病率更高，在我国的发病率也在逐年提高[1]。有证据表明，结肠癌是由于饮食问题引起了肠道菌群紊乱，进而导致致癌基因和抑癌基因的改变，并最终导致结肠黏膜上皮发生恶性病变[2]。结肠癌按Dukes’分期可分为A、B、C、D期，一般因初期症状不明显，确诊时患者通常已经到了中晚期。尽管结肠癌患者可以进行局部结肠切除手术，但仍有25%～40%的B～C期患者会复发，因此结肠癌患者常需在术后进行辅助化疗[3]。然而采用常规化疗药物时，常因药物对于结肠癌部位的选择性不足而导致一系列的不良反应(ADR)，如中性粒细胞减少、贫血、腹泻、胃肠道毒性、黏膜炎、恶心呕吐、血液系统疾病和肝脏毒性等，从而降低患者的治疗依从性，严重影响其生存质量和生存期[4]。
近年来，国内外学者为了避免抗肿瘤藥物靶向性不佳导致的正常细胞损伤，提高药物靶向至肿瘤部位的准确度，对结肠癌靶向药物进行了大量的研究。结果发现，一些靶分子不仅能帮助药物准确靶向至结肠癌部位，还能用于结肠癌诊疗过程中的成像示踪等[5];而为了能够更加精准地对结肠癌进行靶向，可将结肠癌分为不同类型从而有针对性地进行精准靶向[6]。笔者以“结肠癌”“靶分子”“分型”“靶向机制”“修饰递送药物”“Colon cancer”“Target molecule”“Typing”“Targeting mechanism”“Modified delivery drug”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中组合检索2001年7月-2018年6月发表的相关文献。结果，共检索到相关文献255篇，其中有效文献54篇。本研究以此筛选出能够准确靶向至结肠癌肿瘤部位的靶分子，并针对用于不同类型的结肠癌患者的靶向药物及其靶向特征的研究进展进行综述，旨在为结肠癌靶向治疗药物的研发提供参考。
1 结肠癌靶分子
将靶分子通过制剂或者化学合成的方式连接在治疗结肠癌的药物上，可实现将化疗药物靶向至结肠癌细胞的效果。因此，目前对于结肠癌靶向药物的研究主要集中在可以与结肠癌细胞上的受体特异性结合的靶分子上。研发过程中选择能够准确靶向至细胞的靶分子是至关重要的，目前应用较多的靶分子包括透明质酸(HA)、叶酸(FA)、小麦胚芽凝集素(WGA)、核酸适配体、亲和体(Affibody)分子、单克隆抗体、多肽、微RNA(microRNA)等。
1.1 HA
HA是细胞外基质的主要成分，为非硫酸化、无支链的糖胺聚糖，由重复的二糖单元D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺组成[7]。HA能特异性地识别结肠癌细胞上过表达的CD44受体(CD44是一种多结构、多功能的细胞表面分子，多存在于结肠癌细胞上，在结肠癌的发展和转移中发挥重要作用[8])，而CD44在结肠癌细胞外结构域上有HA结合位点，因此可作为HA的主要细胞表面受体[9]。目前，有很多研究人员将HA修饰在纳米粒上，从而靶向至结肠癌中过表达的CD44受体，进一步靶向性治疗结肠癌。例如，Zhu C等[10]运用HA与生育酚琥珀酸(TOS)通过二硫键连接制成智能纳米胶束，可以准确地将紫杉醇靶向至CD44受体，抑制原位结肠癌及转移的肿瘤细胞的生长;Liu K等[11]制备了负载有5-氟尿嘧啶(5-FU)缀合HA的二氧化硅纳米粒以靶向至结肠癌细胞，通过CD44介导的内吞作用使5-FU的吸收增多，使得抗肿瘤效力显著增强。HA除了具有CD44受体介导的结肠靶向特性之外，还可以特异性地识别透明质酸酶(HAase)。Zhang M等[12]使用了负载盐酸多柔比星的介孔二氧化硅纳米粒(MSN)来靶向至HAase，在将脱硫生物素植入MSN表面后，制成了链霉抗生素蛋白复合物，其中脱硫生物素可以和肿瘤组织中的标志物唾液酸特异性结合，而HA的修饰可使纳米粒在表达HAase的癌细胞中定位释放药物。
1.2 FA
FA由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸组成，是B族维生素的一种，其可通过载体蛋白或在叶酸受体(FR)介导的内吞作用下进入细胞[13]。FR有两种膜结合亚型，分别为α型和β型，其中FR-α与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭密切相关[14]。近年来，FR-α已成为潜在的癌症治疗靶点。白细胞介素12(IL-12)具有很强的抗肿瘤活性，但是由于具有严重的全身毒性，其临床使用受到了限制。Luo M等[15]制备了经FA修饰的包裹IL-12的脂质体，通过对该脂质体的体内外考察发现，该脂质体能够显著抑制肿瘤的生长，且原位结肠癌模型小鼠主要脏器的形态和功能仍完好，说明经过FA修饰，能够将IL-12靶向至结肠癌肿瘤区域，发挥其特异性抑制肿瘤生长的作用。, 百拇医药(杨波 张艳君 彭海生 郑沛育)
关键词 结肠癌;靶分子;分型;靶向机制;靶向特征;结肠癌
结肠癌在全球女性中的发病率高居第2位，在男性中居于第3位。结肠癌在西方国家中的发病率更高，在我国的发病率也在逐年提高[1]。有证据表明，结肠癌是由于饮食问题引起了肠道菌群紊乱，进而导致致癌基因和抑癌基因的改变，并最终导致结肠黏膜上皮发生恶性病变[2]。结肠癌按Dukes’分期可分为A、B、C、D期，一般因初期症状不明显，确诊时患者通常已经到了中晚期。尽管结肠癌患者可以进行局部结肠切除手术，但仍有25%～40%的B～C期患者会复发，因此结肠癌患者常需在术后进行辅助化疗[3]。然而采用常规化疗药物时，常因药物对于结肠癌部位的选择性不足而导致一系列的不良反应(ADR)，如中性粒细胞减少、贫血、腹泻、胃肠道毒性、黏膜炎、恶心呕吐、血液系统疾病和肝脏毒性等，从而降低患者的治疗依从性，严重影响其生存质量和生存期[4]。
近年来，国内外学者为了避免抗肿瘤藥物靶向性不佳导致的正常细胞损伤，提高药物靶向至肿瘤部位的准确度，对结肠癌靶向药物进行了大量的研究。结果发现，一些靶分子不仅能帮助药物准确靶向至结肠癌部位，还能用于结肠癌诊疗过程中的成像示踪等[5];而为了能够更加精准地对结肠癌进行靶向，可将结肠癌分为不同类型从而有针对性地进行精准靶向[6]。笔者以“结肠癌”“靶分子”“分型”“靶向机制”“修饰递送药物”“Colon cancer”“Target molecule”“Typing”“Targeting mechanism”“Modified delivery drug”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数据库中组合检索2001年7月-2018年6月发表的相关文献。结果，共检索到相关文献255篇，其中有效文献54篇。本研究以此筛选出能够准确靶向至结肠癌肿瘤部位的靶分子，并针对用于不同类型的结肠癌患者的靶向药物及其靶向特征的研究进展进行综述，旨在为结肠癌靶向治疗药物的研发提供参考。
1 结肠癌靶分子
将靶分子通过制剂或者化学合成的方式连接在治疗结肠癌的药物上，可实现将化疗药物靶向至结肠癌细胞的效果。因此，目前对于结肠癌靶向药物的研究主要集中在可以与结肠癌细胞上的受体特异性结合的靶分子上。研发过程中选择能够准确靶向至细胞的靶分子是至关重要的，目前应用较多的靶分子包括透明质酸(HA)、叶酸(FA)、小麦胚芽凝集素(WGA)、核酸适配体、亲和体(Affibody)分子、单克隆抗体、多肽、微RNA(microRNA)等。
1.1 HA
HA是细胞外基质的主要成分，为非硫酸化、无支链的糖胺聚糖，由重复的二糖单元D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺组成[7]。HA能特异性地识别结肠癌细胞上过表达的CD44受体(CD44是一种多结构、多功能的细胞表面分子，多存在于结肠癌细胞上，在结肠癌的发展和转移中发挥重要作用[8])，而CD44在结肠癌细胞外结构域上有HA结合位点，因此可作为HA的主要细胞表面受体[9]。目前，有很多研究人员将HA修饰在纳米粒上，从而靶向至结肠癌中过表达的CD44受体，进一步靶向性治疗结肠癌。例如，Zhu C等[10]运用HA与生育酚琥珀酸(TOS)通过二硫键连接制成智能纳米胶束，可以准确地将紫杉醇靶向至CD44受体，抑制原位结肠癌及转移的肿瘤细胞的生长;Liu K等[11]制备了负载有5-氟尿嘧啶(5-FU)缀合HA的二氧化硅纳米粒以靶向至结肠癌细胞，通过CD44介导的内吞作用使5-FU的吸收增多，使得抗肿瘤效力显著增强。HA除了具有CD44受体介导的结肠靶向特性之外，还可以特异性地识别透明质酸酶(HAase)。Zhang M等[12]使用了负载盐酸多柔比星的介孔二氧化硅纳米粒(MSN)来靶向至HAase，在将脱硫生物素植入MSN表面后，制成了链霉抗生素蛋白复合物，其中脱硫生物素可以和肿瘤组织中的标志物唾液酸特异性结合，而HA的修饰可使纳米粒在表达HAase的癌细胞中定位释放药物。
1.2 FA
FA由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸组成，是B族维生素的一种，其可通过载体蛋白或在叶酸受体(FR)介导的内吞作用下进入细胞[13]。FR有两种膜结合亚型，分别为α型和β型，其中FR-α与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭密切相关[14]。近年来，FR-α已成为潜在的癌症治疗靶点。白细胞介素12(IL-12)具有很强的抗肿瘤活性，但是由于具有严重的全身毒性，其临床使用受到了限制。Luo M等[15]制备了经FA修饰的包裹IL-12的脂质体，通过对该脂质体的体内外考察发现，该脂质体能够显著抑制肿瘤的生长，且原位结肠癌模型小鼠主要脏器的形态和功能仍完好，说明经过FA修饰，能够将IL-12靶向至结肠癌肿瘤区域，发挥其特异性抑制肿瘤生长的作用。, 百拇医药(杨波 张艳君 彭海生 郑沛育)
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 消化内科 > 肠道疾病 > 类癌及类癌综合征 > 结、直肠癌