4.3 發病机制

    有学者认为，吉非替尼的肝毒性可能与其代谢中间体、自身免疫性损伤以及其直接作用相关。吉非替尼的中间代谢体(如醌亚胺)可与蛋白形成共价键，引发氧化应激反应，消耗大量的还原型谷胱甘肽，从而引起急性转氨酶升高甚至肝细胞坏死[9]。也有研究者考虑其肝毒性可能与患者自身免疫相关[24]，但这一机制尚缺乏直接证据。吉非替尼直接诱导DILI的主要理论依据为该药在EGFR过表达的肝细胞中容易发生蓄积，同时吉非替尼可阻断肝细胞的细胞外信号调节激酶，减少TBIL和葡萄糖醛酸的结合，从而导致游离性胆红素的升高[6]。另一种观点认为，吉非替尼致DILI可能是由于该药及其代谢产物一定程度上抑制了代谢酶细胞色素P450(CYP)酶系中CYP2D6的活性，导致吉非替尼清除减少而体内尤其是肝细胞中的蓄积增加，从而引发肝细胞毒性[25]。此外，不同人种、地区人群CYP2D6基因多态性也可能与吉非替尼诱导的肝毒性有关[26]。现有关于药物引起胆囊炎的机制主要包括药物相关性胆道结石、胆汁淤积、药物过敏等[27] ......