酪氨酸激酶抑制剂相关治疗药物监测的研究进展(1)
摘 要 目的：了解酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在治疗药物监测(TDM)方面的研究进展，为促进其临床合理用药提供参考。方法：以“酪氨酸激酶抑制剂”“治疗药物监测”“血药浓度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed等数据库中组合检索2000年7月-2020年7月发表的相关文献，从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对主要TKIs相关TDM的现有证据进行总结。结果与结论：TKIs主要包括伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等药物。TKIs的药动学在个体间差异较大，且饮食、吸烟、性别等因素均会影响其药动学参数;药物之间的相互作用可能会引起TKIs药物暴露量的变化，导致患者出现TKIs血药浓度过高或过低的情况。多数TKIs药物将谷浓度(cmin)值作为其监测浓度，权衡疗效与毒性反应。虽然TKIs的暴露量与疗效/毒性之间具有相关性，但确切关系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法为高效液相色谱结合紫外检测、液相色谱串联质谱和酶联免疫吸附测定法等。目前，对TKIs的TDM研究仍处于探索阶段，仍需要进一步研究以确定其治療窗口，以实现TKIs的常规监测并制订相关共识指南，从而促进其临床合理用药。
关键词 酪氨酸激酶抑制剂;治疗药物监测;血药浓度;药动学;药效学;药物相互作用
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是在20世纪90年代初发展起来的一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼作为第一个TKIs，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，彻底改变了对CML的治疗效果，大大提高了机体的存活率[1]。TKIs作为一种靶向治疗药物，临床获益巨大，但由于其耐药性和毒性而导致的治疗失败时有报道[2]。研究表明，TKIs表现出较高的药动学差异性，可能是由于食物摄入、联合用药、疾病或其他因素所致，这种药物暴露水平的变化将导致药物毒性的产生或治疗效果不佳，故TKIs的血药浓度比给药剂量更能预测治疗反应[2]。越来越多的药动学/药效学研究表明，血药浓度与临床结果之间存在相关性。治疗药物监测(TDM)被认为是评估临床结果和指导个体化给药的重要技术。许多研究强调TDM对TKIs的临床应用非常有益，故TDM可能为TKIs个体化治疗和通过剂量调整改善临床反应提供一个有用的工具[3]。因此，笔者以“酪氨酸激酶抑制剂”“治疗药物监测”“血药浓度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed等数据库中组合检索2000年7月-2020年7月发表的相关文献，从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对常用TKIs相关TDM的现有证据进行总结，以期更好地定义TKIs的浓度-效应关系，最大限度地提高TKIs的疗效并减少其毒性，从而促进其临床合理使用。
1 TKIs
TKIs是以受体酪氨酸激酶为靶点的小分子药物，其作用机制是与三磷酸腺苷(ATP)竞争性地结合激酶域的ATP结合位点，来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抵抗肿瘤增殖的作用。TKIs与传统细胞毒类抗癌药比较，具高选择性、不良反应少等特点，广泛用于CML、胃肠间质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、 肝细胞癌(HCC)、肾癌(RCC)等的治疗[4]。目前，小分子TKIs在癌症的治疗中已经取得了巨大的进展，并有望克服肿瘤多药耐药性，实现安全、个体化的给药，在癌症治疗领域发挥更重要的作用[5]。
2 TDM
TDM最初仅用于分析临床毒物，现在已经逐步发展为指导临床合理用药的重要工具。其可对治疗指数窄、毒性作用强、个体差异大的药物进行血液或其他体液的药物浓度监测，以指导临床制订个体化给药方案，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药的目的。目前，临床上开展TDM的药物主要有免疫抑制剂类药物、精神类药物、抗肿瘤类药物、心血管类药物、抗真菌类药物及抗生素等，TDM为这些药物的临床合理使用提供了重要依据[6]。
TDM的临床应用主要建立在药物的药效学和药动学研究基础之上。TDM通过及时监测患者的血药浓度[主要参数包括坪浓度、峰浓度(cmax)、谷浓度(cmin)以及血药浓度-时间曲线下面积(AUC)等]，能更早判断患者是否存在治疗失败、疗效不佳或过量中毒的风险，并通过明确的量效(毒)关系，建立血药浓度与疗效/毒性之间的关系;同时还要考虑联合用药时，药物的相互作用对药物疗效及毒性的影响;其核心是利用光谱法、色谱法和免疫法等现代分析技术检测如血液、唾液和尿液中药物或代谢产物的浓度[6]。
3 主要TKIs药物的TDM
3.1 伊马替尼
伊马替尼于2001 年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，主要用于CML、GIST和SCLC的治疗;其口服生物利用度可高达98%，且不受进食影响，给药后2～4 h血药浓度可达到cmax[7]。伊马替尼主要经体内细胞色素P450(CYP)3A4 和 CYP3A5代谢，其由CYP3A4代谢为主要活性代谢物N-去甲基代谢物(CGP74588)，后者的体外效力与伊马替尼相似[8]。伊马替尼和去甲基伊马替尼的半衰期分别约为18 h[9]和40 h[10]。
AUC可作为伊马替尼治疗反应的重要预测因子。伊马替尼的AUC、cmax和cmin相互关联，cmin随时间的变化较小(与cmax比较)，且比 AUC更容易监测，故应监测其cmin[11]。伊马替尼在至少连续服药29 d后达到稳态[12]，在稳态条件下，于给药后(24±2) h取血，所测浓度即为其cmin[13]。目前，伊马替尼有效浓度范围尚未明确，有报道称，治疗CML时其cmin>1 000 ng/mL、治疗GIST时其cmin>1 100 ng/mL的临床疗效更佳，可参考TDM结果进行用药剂量的调整[14]。伊马替尼的cmin与眶周和肢体水肿、贫血和皮疹显著相关[13]，当cmin>3 180 ng/mL时，Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率较高[15]。故有研究认为，伊马替尼cmin的最佳目标浓度范围应为 1 000～3 000 ng/mL[16]。而1项研究认为，cmin上限应为1 500 ng/mL，建议治疗血药浓度范围为1 000～1 500 ng/mL，但这一结论需要进一步的验证，以达成伊马替尼cmin耐受性阈值的共识[17]。, http://www.100md.com(张晓旭 郭志烨 缴万里 褚智君 刘晓红 侯林中)
关键词 酪氨酸激酶抑制剂;治疗药物监测;血药浓度;药动学;药效学;药物相互作用
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是在20世纪90年代初发展起来的一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼作为第一个TKIs，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，彻底改变了对CML的治疗效果，大大提高了机体的存活率[1]。TKIs作为一种靶向治疗药物，临床获益巨大，但由于其耐药性和毒性而导致的治疗失败时有报道[2]。研究表明，TKIs表现出较高的药动学差异性，可能是由于食物摄入、联合用药、疾病或其他因素所致，这种药物暴露水平的变化将导致药物毒性的产生或治疗效果不佳，故TKIs的血药浓度比给药剂量更能预测治疗反应[2]。越来越多的药动学/药效学研究表明，血药浓度与临床结果之间存在相关性。治疗药物监测(TDM)被认为是评估临床结果和指导个体化给药的重要技术。许多研究强调TDM对TKIs的临床应用非常有益，故TDM可能为TKIs个体化治疗和通过剂量调整改善临床反应提供一个有用的工具[3]。因此，笔者以“酪氨酸激酶抑制剂”“治疗药物监测”“血药浓度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等为关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed等数据库中组合检索2000年7月-2020年7月发表的相关文献，从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对常用TKIs相关TDM的现有证据进行总结，以期更好地定义TKIs的浓度-效应关系，最大限度地提高TKIs的疗效并减少其毒性，从而促进其临床合理使用。
1 TKIs
TKIs是以受体酪氨酸激酶为靶点的小分子药物，其作用机制是与三磷酸腺苷(ATP)竞争性地结合激酶域的ATP结合位点，来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最终实现抵抗肿瘤增殖的作用。TKIs与传统细胞毒类抗癌药比较，具高选择性、不良反应少等特点，广泛用于CML、胃肠间质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、 肝细胞癌(HCC)、肾癌(RCC)等的治疗[4]。目前，小分子TKIs在癌症的治疗中已经取得了巨大的进展，并有望克服肿瘤多药耐药性，实现安全、个体化的给药，在癌症治疗领域发挥更重要的作用[5]。
2 TDM
TDM最初仅用于分析临床毒物，现在已经逐步发展为指导临床合理用药的重要工具。其可对治疗指数窄、毒性作用强、个体差异大的药物进行血液或其他体液的药物浓度监测，以指导临床制订个体化给药方案，提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药的目的。目前，临床上开展TDM的药物主要有免疫抑制剂类药物、精神类药物、抗肿瘤类药物、心血管类药物、抗真菌类药物及抗生素等，TDM为这些药物的临床合理使用提供了重要依据[6]。
TDM的临床应用主要建立在药物的药效学和药动学研究基础之上。TDM通过及时监测患者的血药浓度[主要参数包括坪浓度、峰浓度(cmax)、谷浓度(cmin)以及血药浓度-时间曲线下面积(AUC)等]，能更早判断患者是否存在治疗失败、疗效不佳或过量中毒的风险，并通过明确的量效(毒)关系，建立血药浓度与疗效/毒性之间的关系;同时还要考虑联合用药时，药物的相互作用对药物疗效及毒性的影响;其核心是利用光谱法、色谱法和免疫法等现代分析技术检测如血液、唾液和尿液中药物或代谢产物的浓度[6]。
3 主要TKIs药物的TDM
3.1 伊马替尼
伊马替尼于2001 年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，主要用于CML、GIST和SCLC的治疗;其口服生物利用度可高达98%，且不受进食影响，给药后2～4 h血药浓度可达到cmax[7]。伊马替尼主要经体内细胞色素P450(CYP)3A4 和 CYP3A5代谢，其由CYP3A4代谢为主要活性代谢物N-去甲基代谢物(CGP74588)，后者的体外效力与伊马替尼相似[8]。伊马替尼和去甲基伊马替尼的半衰期分别约为18 h[9]和40 h[10]。
AUC可作为伊马替尼治疗反应的重要预测因子。伊马替尼的AUC、cmax和cmin相互关联，cmin随时间的变化较小(与cmax比较)，且比 AUC更容易监测，故应监测其cmin[11]。伊马替尼在至少连续服药29 d后达到稳态[12]，在稳态条件下，于给药后(24±2) h取血，所测浓度即为其cmin[13]。目前，伊马替尼有效浓度范围尚未明确，有报道称，治疗CML时其cmin>1 000 ng/mL、治疗GIST时其cmin>1 100 ng/mL的临床疗效更佳，可参考TDM结果进行用药剂量的调整[14]。伊马替尼的cmin与眶周和肢体水肿、贫血和皮疹显著相关[13]，当cmin>3 180 ng/mL时，Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率较高[15]。故有研究认为，伊马替尼cmin的最佳目标浓度范围应为 1 000～3 000 ng/mL[16]。而1项研究认为，cmin上限应为1 500 ng/mL，建议治疗血药浓度范围为1 000～1 500 ng/mL，但这一结论需要进一步的验证，以达成伊马替尼cmin耐受性阈值的共识[17]。, http://www.100md.com(张晓旭 郭志烨 缴万里 褚智君 刘晓红 侯林中)