郭茜，郭慧，尹冬虹(.山西医科大学第二医院药学部，太原 03000；.山西省心血管病医院药学部，太原 03004)

    鱼前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein conver‐tase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)的发现开拓了继他汀类药物以来心血管系统疾病治疗的新时代。PCSK9主要在肝脏中表达，PCSK9与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)结合，形成的复合物会内吞并促进LDLR在溶酶体降解，从而防止LDLR再循环至细胞膜，减少LDLR再利用，降低LDLR在肝细胞膜的水平，从而引起低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)消除减少[1]。2015年，欧盟和美国分别批准PCSK9抑制剂依洛尤单抗和阿利西尤单抗上市，以上2种PCSK9抑制剂在我国先后于2018年7月和2019年12月上市。

    有研究表明，PCSK9抑制剂能够降低约60%的LDL-C水平，从而显著降低卒中、心肌梗死或冠状动脉血运重建等心血管疾病的风险，且安全性良好[2―3]，但在免疫原性、糖尿病和神经认知不良事件方面仍存在一些安全问题，特别是与降脂治疗相关的神经认知不良事件一直都存在争议[4―5]。2014年，美国FDA要求PCSK9抑制剂生产商监测该类药物的神经认知不良反应，并测试正在进行的临床试验中的少部分参与者的神经认知[6]。研究显示，与标准治疗方案相比，接受依洛尤单抗和阿利西尤单抗的患者神经认知障碍发生率更高[7―8]。部分荟萃分析结果显示，与对照组相比，PCSK9抑制剂的使用增加了神经认知不良事件的发生率，因此支持PCSK9抑制剂“神经认知不安全”的观点[9―10]；另有部分荟萃分析虽然得到了相反的结论，但也提出临床研究和上市后研究应该密切监控PCSK9抑制剂的神经认知不良事件风险[11―13]。

    目前临床研究及荟萃分析中关于PCSK9抑制剂致神经认知不良事件的研究结论并不一致，因此亟待真实世界研究阐明PCSK9抑制剂与神经认知不良事件的相关性。与临床研究及基于此的荟萃分析相比，真实世界研究可以纳入复杂的、合并有多种疾病的患者；也可以设定更长的研究期限以测量干预措施的远期效益和风险；还可涵盖更宽泛的指标，使研究证据有更强的外推性 ......