陈晓敏，刘 娜，张丽娜，李友佳 (西安交通大学第二附属医院药学部，西安 710004)

    多肽在内分泌、免疫、神经系统等生命活动中发挥了重要作用，目前已有上百种多肽药物获批上市，被广泛用于抗肿瘤、抗病毒、降糖等领域[1-2]。同时，多肽药物因活性高、剂量小、毒副作用少等优点，已成为新药研发的热点之一[3]。尽管多肽药物安全性较高，但仍会引发红肿、皮疹、瘙痒、荨麻疹甚至过敏性休克等多种不良反应，临床仍需予以关注。其中，多肽药物致过敏样症状不属于典型的Ⅰ型超敏反应，其严重程度与药物注射剂量密切相关，且可能与肥大细胞直接活化所致药物类过敏反应相关，如艾塞那肽引起的过敏性休克、万古霉素引起的严重“红人综合征”等[4-6]。

    Mas 相关G 蛋白偶联受体X2(Mas-related G protein-coupled receptor X2，MRGPRX2)是表达于肥大细胞的一类G 蛋白偶联受体[7]。研究显示，激活后的MRGPRX2可促使肥大细胞活化，导致胞内钙离子含量迅速升高，并进一步释放颗粒物质和过敏介质，从而引起类过敏反应[8-9]。有研究证实，P 物质(substance P，SP)、促分泌素等内源性多肽和阿片类、四氢异喹啉类、喹诺酮类等小分子药物均可通过直接激活MRGPRX2而引发类过敏反应[10-11]；此外，艾替班特、奥曲肽、西曲瑞克等多肽药物也被证实可通过MRGPRX2 激活肥大细胞而引发皮疹、瘙痒甚至过敏性休克等类过敏反应症状，表明MRGPRX2是介导多肽药物致类过敏反应的关键受体[12-13]。

    为提高多肽药物的临床安全性、降低多肽药物临床试验的失败率，多项研究针对多肽结构及其激活MRGPRX2 的作用进行了评价，发现大多数可激活MRGPRX2的多肽具有相似的序列，包括带正电荷的氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)和脂肪族氨基酸(如丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸)；同时，这类多肽在pH7.0 下通常带正电荷，且所含疏水氨基酸比例较高[14-15]。本课题组前期基于SP 等肽类物质开展了一系列结构分析及活性评价，构建了一个小分子肽(十一肽以内)化合物库，并从中发现了一种可激活肥大细胞的九肽IVQKIKHCF[由异亮氨酸(Ile)、缬氨酸(Val)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、组氨酸(His)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)组成，即H2N-Ile-Val-Gln-Lys-Ile-Lys-His-Cys-Phe-COOH]。在此基础上，本研究拟进一步证实IVQKIKHCF 对肥大细胞的激活作用是否与MRGPRX2有关 ......