P2Y12血小板抑制剂的药理与临床应用(1)
【摘要】 本资料简要介绍了氯吡格雷的药理学局限性，主要讨论了几种新开发的P2Y12抑制剂普拉格雷、替卡格雷和坎格雷诺的药理作用和临床应用进展情况。
【关键词】 P2Y12抑制剂；普拉格雷；替卡格雷；坎格雷诺
【中图分类号】R541 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)02-0155-01
血小板的粘附激活与聚集是血栓形成的关键原因。冠状动脉血栓形成为急性冠脉综合征(ACS)发生的主要诱因，也与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)并发症的发生有关，如ACS复发、操作相关性心肌梗塞(MI)或支架血栓。通过药物抑制血小板聚集可减少血栓的形成与发展，而且在预防ACS及PCI并发症方面发挥重要作用。血小板抑制剂包括血栓素抑制剂(阿司匹林)、腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂(或称P2Y12抑制剂)如噻吩吡啶类(氯吡格雷和普拉格雷)和非噻吩吡啶类(如诺格雷、替卡格雷和坎格雷洛)、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂及作用于其它途径的药物包括双嘧达莫、西洛他唑、蛋白酶激活受体拮抗剂等[1]。本文主要介绍了几种新开发的P2Y12抑制剂普拉格雷、替卡格雷和坎格雷诺的药理作用和临床应用。
1 氯吡格雷的药理学局限性
氯吡格雷为第二代噻吩吡啶类药物，虽然对ACS或PCI并发症患者有效，但也有其局限性。主要表现在氯吡格雷为一种前体药物，需要由CYP450二次代谢才能产生抑制血小板P2Y12受体的活性代谢产物，在吸收前85%的氯吡格雷可被酯酶水解成无活性的羧酸衍生物。由于以上特点，吸收后几小时才能发挥治疗作用，这对急性ACS的PCT患者不能发挥最佳治疗效果，而且对急性支架血栓患者也存在较高的危险性。另外，药效缓慢会增加急性冠状动脉分流术(CABG)患者出血的危险。再者，不同患者之间对氯吡格雷疗效的个体差异性极大，携带功能缺失CYP2C19等位基因的患者使用氯吡格雷时能够更多地发生缺血事件[2]。
2 普拉格雷
普拉格雷为一第三代噻吩吡啶类药物，迅速吸收后，在胃肠道中被水解为中间代谢产物，此产物被肝脏一步代谢为与P2Y12受体不可逆结合的活性代谢物，从而抑制血小板的活化与聚集。普拉格雷活性代谢产物在30min后达到峰浓度，剂量在5 mg至60 mg内变化时，与终末浓度之间呈线性关系，半衰期约为7h。在2-4h内达到血小板抑制程度的60-70%。普拉格雷与氯吡格雷相比的代谢过程不同。首先，因氯吡格雷的早期水解作用而大部分被灭活。其次，氯吡格雷的活化依靠CYP酶的两步代谢完成，而普拉格雷仅需一步，因此作用迅速而持久。第三，CYP的变异对普拉格雷的代谢物不会产生明显的影响。鉴于以上原因，与氯吡格雷相比普拉格雷将更有效地抑制血小板聚集[3]。
普拉格雷的安全性和抗血小板作用在2项II期试验(JUMBO-TIMI26，PRINCIPLE-TIMI44)中进行了研究。JUMBO-TIMI26试验为剂量安全范围试验，在PCI患者中比较了普拉格雷与氯吡格雷(负荷剂量为300 mg， 维持剂量为 75 mg)的疗效。在PCI后 30d时，普拉格雷与氯吡格雷比较对非CABG相关性出血事件没有统计学差异，然而随着普拉格雷用药时间的延长出血事件发生率却显著增高，而且通路部位的出血发生更频繁。在PRINCIPLE-TIMI44研究中，比较了氯吡格雷(600mg的负荷剂量)与普拉格雷(60mg)的作用。在计划实施PCI的患者中，与氯吡格雷600mg的负荷量相比较60mg普拉格雷产生血小板抑制更强，同样地，维持剂量为10mg？d-1的普拉格雷较剂量为150mg？d-1氯吡格雷抑制血小板作用更强。尽管没有统计学意义，但是在普拉格雷组观察到出血发生率较高。
在III期临床试验(TRITON-TIMI38试验)中研究了普拉格雷疗效和安全性。试验中有13608例中重度ACS患者被随机分为普拉格雷组(60mg负荷量，10mg？d-1维持量)或氯吡格雷(300mg负荷量，75mg？d-1维持量)，共6-15mon(中位数为14.5mon)。主要疗效终点为心血管死亡、非致命MI或非致命中风。主要出血(主要指MI后溶栓出血而非CABG相关性出血)包括在关键安全终点内。普拉格雷可降低主要疗效终点(氯吡格雷组为12.1%，普拉格雷组为9.9%，P < 0.001)，而且主要为MI和支架血栓的降低，而在死亡率方面没有不同。然而，出血事件的发生率在氯吡格雷组为1.8%，而在普拉格雷组为2.4%。
3替卡格雷
替卡格雷为P2Y12受体可逆性阻滞剂，作用于部位与ADP不同。此药物口服有效而不需要代谢活化，但它被酶降解为至少一种活性代谢产物，且这些活性代谢产物与母体同样有效。用药后1-3小时达到最大血药浓度，血浆半衰期为6-13h。与氯吡格雷相比替卡格雷对血小板聚集具有更强的抑制作用，对CYP2C19和ABCB1基因型(氯吡格雷有影响)患者没有影响。
在DISPERSE-2 II期试验中研究了替卡格雷的安全性、耐受性和有效性。在此试验中非ST段升高ACS患者随机接受替卡格雷(90mg或180mg，bid)或氯吡格雷(75mg，qd) ，共12wk。在第4周随访时，尽管在较高剂量的替卡格雷组轻微出血增加，但主要出血事件没有统计差异。 另一方面，在MI次要终点观察到令人欣慰的结果。在ACS患者中与氯吡格雷相比替卡格雷的二种剂量对血小板聚集都具有较强的抑制作用。在有18624例ACS患者参与的多中心随机PLATO试验中比较了替卡格雷与氯吡格雷的作用。患者随机接受替卡格雷(180 mg负荷剂量，然后90 mg？d-1，bid)或氯吡格雷(300-600 mg负荷剂量，然后75mg？d-1)。在第12mon随访的主要指标为心血管死亡、MI或中风，结果替卡格雷组发生率为9.8%，而氯吡格雷组为11.7% (P < 0.001)。与普拉格雷对比，替卡格雷不增加CABG相关性出血，但对于非操作相关性出血(包括胃肠道和颅内出血)替卡格雷较普拉格雷发生率高，但没有统计学差异。, http://www.100md.com(王成君)
【关键词】 P2Y12抑制剂；普拉格雷；替卡格雷；坎格雷诺
【中图分类号】R541 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)02-0155-01
血小板的粘附激活与聚集是血栓形成的关键原因。冠状动脉血栓形成为急性冠脉综合征(ACS)发生的主要诱因，也与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)并发症的发生有关，如ACS复发、操作相关性心肌梗塞(MI)或支架血栓。通过药物抑制血小板聚集可减少血栓的形成与发展，而且在预防ACS及PCI并发症方面发挥重要作用。血小板抑制剂包括血栓素抑制剂(阿司匹林)、腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂(或称P2Y12抑制剂)如噻吩吡啶类(氯吡格雷和普拉格雷)和非噻吩吡啶类(如诺格雷、替卡格雷和坎格雷洛)、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂及作用于其它途径的药物包括双嘧达莫、西洛他唑、蛋白酶激活受体拮抗剂等[1]。本文主要介绍了几种新开发的P2Y12抑制剂普拉格雷、替卡格雷和坎格雷诺的药理作用和临床应用。
1 氯吡格雷的药理学局限性
氯吡格雷为第二代噻吩吡啶类药物，虽然对ACS或PCI并发症患者有效，但也有其局限性。主要表现在氯吡格雷为一种前体药物，需要由CYP450二次代谢才能产生抑制血小板P2Y12受体的活性代谢产物，在吸收前85%的氯吡格雷可被酯酶水解成无活性的羧酸衍生物。由于以上特点，吸收后几小时才能发挥治疗作用，这对急性ACS的PCT患者不能发挥最佳治疗效果，而且对急性支架血栓患者也存在较高的危险性。另外，药效缓慢会增加急性冠状动脉分流术(CABG)患者出血的危险。再者，不同患者之间对氯吡格雷疗效的个体差异性极大，携带功能缺失CYP2C19等位基因的患者使用氯吡格雷时能够更多地发生缺血事件[2]。
2 普拉格雷
普拉格雷为一第三代噻吩吡啶类药物，迅速吸收后，在胃肠道中被水解为中间代谢产物，此产物被肝脏一步代谢为与P2Y12受体不可逆结合的活性代谢物，从而抑制血小板的活化与聚集。普拉格雷活性代谢产物在30min后达到峰浓度，剂量在5 mg至60 mg内变化时，与终末浓度之间呈线性关系，半衰期约为7h。在2-4h内达到血小板抑制程度的60-70%。普拉格雷与氯吡格雷相比的代谢过程不同。首先，因氯吡格雷的早期水解作用而大部分被灭活。其次，氯吡格雷的活化依靠CYP酶的两步代谢完成，而普拉格雷仅需一步，因此作用迅速而持久。第三，CYP的变异对普拉格雷的代谢物不会产生明显的影响。鉴于以上原因，与氯吡格雷相比普拉格雷将更有效地抑制血小板聚集[3]。
普拉格雷的安全性和抗血小板作用在2项II期试验(JUMBO-TIMI26，PRINCIPLE-TIMI44)中进行了研究。JUMBO-TIMI26试验为剂量安全范围试验，在PCI患者中比较了普拉格雷与氯吡格雷(负荷剂量为300 mg， 维持剂量为 75 mg)的疗效。在PCI后 30d时，普拉格雷与氯吡格雷比较对非CABG相关性出血事件没有统计学差异，然而随着普拉格雷用药时间的延长出血事件发生率却显著增高，而且通路部位的出血发生更频繁。在PRINCIPLE-TIMI44研究中，比较了氯吡格雷(600mg的负荷剂量)与普拉格雷(60mg)的作用。在计划实施PCI的患者中，与氯吡格雷600mg的负荷量相比较60mg普拉格雷产生血小板抑制更强，同样地，维持剂量为10mg？d-1的普拉格雷较剂量为150mg？d-1氯吡格雷抑制血小板作用更强。尽管没有统计学意义，但是在普拉格雷组观察到出血发生率较高。
在III期临床试验(TRITON-TIMI38试验)中研究了普拉格雷疗效和安全性。试验中有13608例中重度ACS患者被随机分为普拉格雷组(60mg负荷量，10mg？d-1维持量)或氯吡格雷(300mg负荷量，75mg？d-1维持量)，共6-15mon(中位数为14.5mon)。主要疗效终点为心血管死亡、非致命MI或非致命中风。主要出血(主要指MI后溶栓出血而非CABG相关性出血)包括在关键安全终点内。普拉格雷可降低主要疗效终点(氯吡格雷组为12.1%，普拉格雷组为9.9%，P < 0.001)，而且主要为MI和支架血栓的降低，而在死亡率方面没有不同。然而，出血事件的发生率在氯吡格雷组为1.8%，而在普拉格雷组为2.4%。
3替卡格雷
替卡格雷为P2Y12受体可逆性阻滞剂，作用于部位与ADP不同。此药物口服有效而不需要代谢活化，但它被酶降解为至少一种活性代谢产物，且这些活性代谢产物与母体同样有效。用药后1-3小时达到最大血药浓度，血浆半衰期为6-13h。与氯吡格雷相比替卡格雷对血小板聚集具有更强的抑制作用，对CYP2C19和ABCB1基因型(氯吡格雷有影响)患者没有影响。
在DISPERSE-2 II期试验中研究了替卡格雷的安全性、耐受性和有效性。在此试验中非ST段升高ACS患者随机接受替卡格雷(90mg或180mg，bid)或氯吡格雷(75mg，qd) ，共12wk。在第4周随访时，尽管在较高剂量的替卡格雷组轻微出血增加，但主要出血事件没有统计差异。 另一方面，在MI次要终点观察到令人欣慰的结果。在ACS患者中与氯吡格雷相比替卡格雷的二种剂量对血小板聚集都具有较强的抑制作用。在有18624例ACS患者参与的多中心随机PLATO试验中比较了替卡格雷与氯吡格雷的作用。患者随机接受替卡格雷(180 mg负荷剂量，然后90 mg？d-1，bid)或氯吡格雷(300-600 mg负荷剂量，然后75mg？d-1)。在第12mon随访的主要指标为心血管死亡、MI或中风，结果替卡格雷组发生率为9.8%，而氯吡格雷组为11.7% (P < 0.001)。与普拉格雷对比，替卡格雷不增加CABG相关性出血，但对于非操作相关性出血(包括胃肠道和颅内出血)替卡格雷较普拉格雷发生率高，但没有统计学差异。, http://www.100md.com(王成君)