希罗达的药理作用及临床应用
【摘要】希罗达是口服氟嘧啶氨基甲酸酯，经肠道吸收后进入肝脏被催化为5-Fu，由于其转化酶TP在肿瘤组织的含量高于正常组织，因此希罗达最终产物5-Fu相对正常组织在肿瘤细胞中含量高，毒副作用小，已被广泛用于治疗消化道癌和乳腺癌。且其与草酸铂、奥沙利铂、多西他赛以及其他抗肿瘤药物联合治疗具有显著的效果。
【关键词】希罗达；肿瘤；药理作用；临床应用
【中图分类号】R741 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)04-0221-01
1药理作用
希罗达(Xeloda)，又名卡培他滨(capecitabine)是一种新型的口服氟嘧啶氨基甲酸酯，在1998年首先在美国上市。其选择性的在肿瘤内活化，口服后完整分子经肠黏膜迅速吸收后进入肝脏。在肝脏被羟基酯酶转化酶无活性的中间体5-脱氧氟脲苷(5’-DFCR)再在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的催化下，产生最终中间体5’-DFCR，最后通过细胞内胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)转化为5-氟脲嘧啶(5-Fu)，而在肿瘤细胞内TP含量较正常组织高，因此在癌组织中可以将更多的希罗达转化为5-Fu，相对的在正常组织中的浓度较低，故希罗达对肿瘤细胞有靶向作用，可以达到较好的抗肿瘤作用，且具有较低的全身毒副反应[1].现临床主要用于治疗消化道癌症，胃癌、大肠癌，直肠癌，以及乳腺癌。
2临床用药
2.1单一用药 希罗达单一用药治疗年老、体弱不能耐受强烈化疗的晚期消化道癌，对于晚期恶性肿瘤，其不仅可以延长生存期，更重要的是可以提高患者的生活质量.因其口服治疗，患者可以在家进行治疗，减少了住院的时间和费用，容易被患者及其家属接受。
2.2联合用药 希罗达既可以单一治疗消化道癌，也可联合用药，但联合用药更能相互协同达到更好的治疗效果，临床常有其他抗肿瘤药物和它合用于各类型的肿瘤治疗中。
2.2.1草酸铂 草酸铂常与希罗达合用治疗胃癌，直肠癌。铂类抗肿瘤药物可以上调酶的活性，故草酸铂与希罗达联合用药治疗效果显著，虽有骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、脱发、周围神经异常以及手足综合征，但绝大多数都在Ⅰ-Ⅱ度，停药或对症治疗即可恢复，相对其他抗肿瘤药物治疗简单且疗效好，副作用少，大多数患者均可接受[2].目前临床上常将其两者联合用于治疗直肠癌和胃癌等。
2.2.2奥沙利铂 奥沙利铂又名艾恒，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是治疗老年消化道癌的常用药，是第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂活化后DACH环因其肿瘤细胞的铂DNA复合体形成，抑制DNA的作用强烈，与顺铂和卡铂的抗瘤机制不完全相同，不存在交叉耐药，对DDP、5-Fu治疗失败的大肠患者仍适用，与5-Fu有协同作用，因此常与希罗达联合应用，其用药方便，注射用药只需1d，减少住院时间，毒副反应主要是骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、手足综合征，可出现轻至中度的神经毒性，遇冷加重，但停药后可恢复[3].艾恒与希罗达联合治疗效果显著。
2.2.3多西他赛 多西他赛(希存)是紫杉醇的半合成品，具有独特的抗肿瘤的作用机制，主要作用于细胞周期的M期，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抵制微管的解离，从而抑制细胞的有丝分裂和增殖，在细胞有丝分裂G2-M期阻滞后，导致bcl-2磷酸化，大部分的细胞都坏死或凋亡[4]。其与紫杉醇无明显的交叉耐药，主要毒副作用是骨髓抑制、体液潴留、较少有恶心和呕吐。多西他赛和希罗达分别对转移性乳腺癌都有很强的治疗作用，但机理不同，多西他赛可以提高TP的活性，联合用药可以达到协同的作用。
3 临床应用
3.1 胃癌 随着我国医疗水平的提高，越来越多的胃癌患者能够早期诊断并治疗，胃癌根治术5年生存率在30%左右，而手术后失败的主要原因是愈合后复发率高，5-Fu联合其他抗肿瘤药物化疗是常用方案。 希罗达是目前临床常用与治疗胃癌的药，且常草酸铂，奥沙利铂等联合用药治疗中晚期胃癌[5]。
3.2 乳腺癌 近几年乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，是威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，化疗和内分泌是晚期乳腺癌的主要治疗方法，但化疗所带来的毒副作用和耐药性严重影响了治疗效果，且对患者的身心健康也有影响。希罗达治疗乳腺癌就是以肿瘤微血管系统为作用靶点，对血管内皮细胞持续性杀伤作用，增加抗血管生成效果，起到长期抑制肿瘤生长的作用。且毒副作用小，不良反应少。适合用于化疗药物耐受，内分泌治疗无效、年老体弱的晚期转移性乳腺癌患者可以明显改善症状，提高生活质量。
3.3 直肠癌 全球结直肠癌的发病率和死亡率出于不断上升的趋势，化疗是其中晚期患者综合治疗的主要手段，目前已从由5-Fu单一用药为主发展为多种药物联合换了以及分子靶向治疗为主，其中联合草酸铂治疗效果良好。
3.4 大肠癌 大肠癌主要是以手术为主的多学科综合治疗，若已是Ⅲ期时虽仍可选择手术切除治疗，但其效果往往都不是很理想，特别是有组织淋巴结转移的患者手术难以将其切除干净，对患者生存期的延长效果很差。所以在大肠癌的治疗中，可以选择化疗，这样不仅能够提高手术完全清除率，还可以减少手术中出现转移，为不能进行手术的患者提供一个可以做手术的机会。TP是促肿瘤微血管生长因子之一，它能将5-Fu前体药(如希罗达)催化为5-Fu，同时它可以与血小板衍化内皮细胞生长因子，能都刺激血管内皮细胞生长和趋化[6]。希罗达能减少TP酶的活性从而抑制肿瘤血管的增生，且其可以抑制肿瘤细胞DNA合成从而抑制肿瘤的生长。
4毒副作用
在很多运用希罗达治疗肿瘤的案例中最常见的不良反应主要是手足综合征，皮肤色素沉着，厌食，恶心、呕吐、白细胞下降及血小板下降，其中大部份分为Ⅰ-Ⅱ度，很少有出现Ⅲ-Ⅳ度。手足综合征是服用希罗达后最常出现的不良反应，机制至今不明，临床表现为手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、皮肤肿胀或红斑，水疱或严重的疼痛。病理表现是基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。在高慧华的研究中，希罗达组腹泻发生率相对少(P<0.05)口腔发生率亦少(P<0.05)，然而希罗达易致手足综合征，其发生率与传统的5-Fu组相近[7].
5 展望
希罗达的临床受益比较高，且整体费用相对较少，治疗简便，相对安全，疗效满意，容易被患者接受。近年来，希罗达还在食管癌、胃癌、贲门癌、胰腺癌以及蒽环类耐药的乳腺癌等实体瘤中应用显示出良好的前景，为医患双方提供了极大的便利。但希罗达的毒副作用也给患者除去肿瘤本身造成的身心伤害外的损伤，如在临床实际应用中能够设计最佳治疗方案、用量和耐受性，减少或对症治疗希罗达的不良反应，更能够有效地发挥希罗达治疗中晚期癌症的作用，提高抗肿瘤效果和患者生活质量。
参考文献
[1]周际昌.实用肿瘤内科学[M].第2版.北京：人民出版社，2003：277-278
[2]柯传庆，冯青青，彭秋萍，等.希罗达与草酸铂治疗老年晚期胃癌疗效分析.江西医药，2010，45(9)：900-902
[3]庄莉，毕清，任宏轩，等.奥沙利铂联合卡培他滨(希罗达)治疗晚期胃癌临床研究.中国医院用药评价与分析，2009，9(2)：147
[4] 毕经旺，史杰，王宝成，等.奥沙利铂治疗联合卡培他滨治疗进展期胃癌47例的临床观察.中外医疗，2009，11：6
[5]黄景玉，赵志华，樊青霞.华蟾素联合希罗达治疗晚期消化恶性肿瘤.现代肿瘤医学，2009，17(3)：498-499
[6]周晋华，黄仁宝，张东伟.希罗达老年晚期消化道肿瘤的临床观察.安徽医药，2009，13(5)：556-557
[7]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.15版.北京：人民卫生出版社，2004：676, 百拇医药(何苒)
【关键词】希罗达；肿瘤；药理作用；临床应用
【中图分类号】R741 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)04-0221-01
1药理作用
希罗达(Xeloda)，又名卡培他滨(capecitabine)是一种新型的口服氟嘧啶氨基甲酸酯，在1998年首先在美国上市。其选择性的在肿瘤内活化，口服后完整分子经肠黏膜迅速吸收后进入肝脏。在肝脏被羟基酯酶转化酶无活性的中间体5-脱氧氟脲苷(5’-DFCR)再在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的催化下，产生最终中间体5’-DFCR，最后通过细胞内胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)转化为5-氟脲嘧啶(5-Fu)，而在肿瘤细胞内TP含量较正常组织高，因此在癌组织中可以将更多的希罗达转化为5-Fu，相对的在正常组织中的浓度较低，故希罗达对肿瘤细胞有靶向作用，可以达到较好的抗肿瘤作用，且具有较低的全身毒副反应[1].现临床主要用于治疗消化道癌症，胃癌、大肠癌，直肠癌，以及乳腺癌。
2临床用药
2.1单一用药 希罗达单一用药治疗年老、体弱不能耐受强烈化疗的晚期消化道癌，对于晚期恶性肿瘤，其不仅可以延长生存期，更重要的是可以提高患者的生活质量.因其口服治疗，患者可以在家进行治疗，减少了住院的时间和费用，容易被患者及其家属接受。
2.2联合用药 希罗达既可以单一治疗消化道癌，也可联合用药，但联合用药更能相互协同达到更好的治疗效果，临床常有其他抗肿瘤药物和它合用于各类型的肿瘤治疗中。
2.2.1草酸铂 草酸铂常与希罗达合用治疗胃癌，直肠癌。铂类抗肿瘤药物可以上调酶的活性，故草酸铂与希罗达联合用药治疗效果显著，虽有骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、脱发、周围神经异常以及手足综合征，但绝大多数都在Ⅰ-Ⅱ度，停药或对症治疗即可恢复，相对其他抗肿瘤药物治疗简单且疗效好，副作用少，大多数患者均可接受[2].目前临床上常将其两者联合用于治疗直肠癌和胃癌等。
2.2.2奥沙利铂 奥沙利铂又名艾恒，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是治疗老年消化道癌的常用药，是第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂活化后DACH环因其肿瘤细胞的铂DNA复合体形成，抑制DNA的作用强烈，与顺铂和卡铂的抗瘤机制不完全相同，不存在交叉耐药，对DDP、5-Fu治疗失败的大肠患者仍适用，与5-Fu有协同作用，因此常与希罗达联合应用，其用药方便，注射用药只需1d，减少住院时间，毒副反应主要是骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、手足综合征，可出现轻至中度的神经毒性，遇冷加重，但停药后可恢复[3].艾恒与希罗达联合治疗效果显著。
2.2.3多西他赛 多西他赛(希存)是紫杉醇的半合成品，具有独特的抗肿瘤的作用机制，主要作用于细胞周期的M期，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抵制微管的解离，从而抑制细胞的有丝分裂和增殖，在细胞有丝分裂G2-M期阻滞后，导致bcl-2磷酸化，大部分的细胞都坏死或凋亡[4]。其与紫杉醇无明显的交叉耐药，主要毒副作用是骨髓抑制、体液潴留、较少有恶心和呕吐。多西他赛和希罗达分别对转移性乳腺癌都有很强的治疗作用，但机理不同，多西他赛可以提高TP的活性，联合用药可以达到协同的作用。
3 临床应用
3.1 胃癌 随着我国医疗水平的提高，越来越多的胃癌患者能够早期诊断并治疗，胃癌根治术5年生存率在30%左右，而手术后失败的主要原因是愈合后复发率高，5-Fu联合其他抗肿瘤药物化疗是常用方案。 希罗达是目前临床常用与治疗胃癌的药，且常草酸铂，奥沙利铂等联合用药治疗中晚期胃癌[5]。
3.2 乳腺癌 近几年乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势，是威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，化疗和内分泌是晚期乳腺癌的主要治疗方法，但化疗所带来的毒副作用和耐药性严重影响了治疗效果，且对患者的身心健康也有影响。希罗达治疗乳腺癌就是以肿瘤微血管系统为作用靶点，对血管内皮细胞持续性杀伤作用，增加抗血管生成效果，起到长期抑制肿瘤生长的作用。且毒副作用小，不良反应少。适合用于化疗药物耐受，内分泌治疗无效、年老体弱的晚期转移性乳腺癌患者可以明显改善症状，提高生活质量。
3.3 直肠癌 全球结直肠癌的发病率和死亡率出于不断上升的趋势，化疗是其中晚期患者综合治疗的主要手段，目前已从由5-Fu单一用药为主发展为多种药物联合换了以及分子靶向治疗为主，其中联合草酸铂治疗效果良好。
3.4 大肠癌 大肠癌主要是以手术为主的多学科综合治疗，若已是Ⅲ期时虽仍可选择手术切除治疗，但其效果往往都不是很理想，特别是有组织淋巴结转移的患者手术难以将其切除干净，对患者生存期的延长效果很差。所以在大肠癌的治疗中，可以选择化疗，这样不仅能够提高手术完全清除率，还可以减少手术中出现转移，为不能进行手术的患者提供一个可以做手术的机会。TP是促肿瘤微血管生长因子之一，它能将5-Fu前体药(如希罗达)催化为5-Fu，同时它可以与血小板衍化内皮细胞生长因子，能都刺激血管内皮细胞生长和趋化[6]。希罗达能减少TP酶的活性从而抑制肿瘤血管的增生，且其可以抑制肿瘤细胞DNA合成从而抑制肿瘤的生长。
4毒副作用
在很多运用希罗达治疗肿瘤的案例中最常见的不良反应主要是手足综合征，皮肤色素沉着，厌食，恶心、呕吐、白细胞下降及血小板下降，其中大部份分为Ⅰ-Ⅱ度，很少有出现Ⅲ-Ⅳ度。手足综合征是服用希罗达后最常出现的不良反应，机制至今不明，临床表现为手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、皮肤肿胀或红斑，水疱或严重的疼痛。病理表现是基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。在高慧华的研究中，希罗达组腹泻发生率相对少(P<0.05)口腔发生率亦少(P<0.05)，然而希罗达易致手足综合征，其发生率与传统的5-Fu组相近[7].
5 展望
希罗达的临床受益比较高，且整体费用相对较少，治疗简便，相对安全，疗效满意，容易被患者接受。近年来，希罗达还在食管癌、胃癌、贲门癌、胰腺癌以及蒽环类耐药的乳腺癌等实体瘤中应用显示出良好的前景，为医患双方提供了极大的便利。但希罗达的毒副作用也给患者除去肿瘤本身造成的身心伤害外的损伤，如在临床实际应用中能够设计最佳治疗方案、用量和耐受性，减少或对症治疗希罗达的不良反应，更能够有效地发挥希罗达治疗中晚期癌症的作用，提高抗肿瘤效果和患者生活质量。
参考文献
[1]周际昌.实用肿瘤内科学[M].第2版.北京：人民出版社，2003：277-278
[2]柯传庆，冯青青，彭秋萍，等.希罗达与草酸铂治疗老年晚期胃癌疗效分析.江西医药，2010，45(9)：900-902
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[6]周晋华，黄仁宝，张东伟.希罗达老年晚期消化道肿瘤的临床观察.安徽医药，2009，13(5)：556-557
[7]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.15版.北京：人民卫生出版社，2004：676, 百拇医药(何苒)