中药上市后安全性医院集中监测技术规范(征求意见稿)
是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
3.7 药品不良事件[10] (adverse drug event，ADE)
指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，该医学事件并不一定与治疗有因果关系。
3.8 严重不良事件[10](serious adverse event， SAE)
是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①致死；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。
4 监测范围
, 百拇医药
重点监测上市后的中药品种。特别是有关CFDA要求开展以及药品生产厂家自发发起监测的中药品种。
5 监测内容[5]
已知不良反应的发生率。
观察新的不良反应的发生情况。
靶向不良反应/事件的关联性、发生率、严重程度、风险因素等包括：临床研究、常规监测中发现的药品安全性信号；严重不良反应，其严重程度、发生率、风险因素等仍不明确的；同类产品(相同活性成分/组方、相同作用机制)存在的严重类反应，且重点监测药品也可能存在的；省上药监部门或药品生产企业关注的其他不良反应/事件。
特殊人群用药的不良反应发生情况，特殊人群包括孕妇、儿童、老年人、肝肾功能损害患者、特殊种族/有基因倾向或某种合并症的患者，以及上市前临床试验缺乏安全性数据的其他人群。
, 百拇医药
观察到的可能与药品使用、包装、质量等相关的其他安全性问题。
针对药品监督管理部门要求开展的重点监测内容而确定的监测方案。
6 监测人群
根据监测的目的，可选择普遍人群监测或和特定人群监测[5]。期间使用被监测中药的全部住院患者和门诊患者，至少使用了1次中药，无论用药时间长短，都作为被监测人群。
7 监测医院
选择地域、医院性质、规模大小有代表性的二级及二级以上资质的医疗机构做为监测医院，如有必要可以采取多级整群抽样的方式选择监测医院。
8 监测方法
8.1 设计类型
, http://www.100md.com
前瞻性、多中心、大样本医院集中监测。
8.2 样本量计算
一般中药品种可按照《生产企业药品重点监测工作指南》(征求意见稿)[5]样本量要求纳入统计分析的病例数量不应少于3 000例，罕见病、特殊病种的病例数量达不到3 000例的，应收集监测期内或进口5年内的所有病例(不少于使用人数的80%)的信息。
对于偶见或罕见目标不良反应发生率的品种，收集到的病例数太少是无法描述其人群特征、类型、严重程度等特征的，应根据药品的特点、监测目标以及相关统计学要求来设定，并需考虑失访和终止的病例。前瞻性、多中心、大样本医院集中监测，为监测到偶见或罕见严重或潜在的目标不良反应 (ADR)，监测之前需确定样本量。根据研究设计类型、监测目的及统计需求估算样本量时，首先参考中药或类似成分药物ADR的相关文献、药品生产企业以往已知的安全性信息及同行专家共同研讨的结果，明确严重的不良反应在用药人群中的背景发生率(background incidence)是否已知，然后，根据这些信息对预期严重的不良反应发生率进行流行病学估算。通常假定严重的不良反应发生率服从泊松分布，在下面2种情况下分别考虑样本量的估算问题。
, 百拇医药
若当前中药制剂ADR背景发生率未知，则需要在确定预期发生的ADR例数a，预期的ADR/ADE发生率λ和Ⅱ类错误概率β之后，按照公式计算样本含量N。比较简单的算法是，可参照国际通用的“三例原则”(rule of threes)，即N=3/λ。
若当前中药制剂ADR/ADE背景发生率已知，在确定目标ADR/ADE在用药人群中的背景发生率λ0，药物引起的额外的ADR/ADE发生率δ，I类错误概率α和Ⅱ类错误概率β，单侧检验水平和双侧检验水平计算样本量N的公式有所不同。若研究假定预期严重的不良反应ADR发生率为0.000 1，相对风险比为3，则在双侧显著水平为0.05以及功效β为0.8的情况下，监测中药制剂所需样本量为29 214(≈3万)例[11]。
总之，在实际研究中，理应根据自身研究设计的需要灵活确定样本量[12]，并根据文献报道或临床经验权衡监测时间、预期ADR/ADE发生率、预期ADR例数、相对风险比等因素，进而估算本次监测所需的样本含量。
, 百拇医药
8.3 用药监测时间
医院集中监测主要是对患者在医院用药期间全程监测。监测时间从患者开始用药起，直至患者口服用药或者静滴结束后继续密切观察30 min，必要者可行随访观察，随访时间根据研究目的和监测品种的情况而定。
8.4 监测数据收集工具《中药上市后安全性医院集中监测表》
监测信息主要来自于2个部分，一部分为监测表，另外一部分为医院信息系统(hospital information system， HIS)的信息，即HIS信息。医院有完整的HIS系统，可以直接将数据导出并创建数据仓库。医院尚无HIS系统，则需要人工填写相关信息。监测表应分为A，B，C 3个部分，内容设置以封闭式条目为主，结合部分文本信息。
8.4.1 A表为患者住院一般信息和用药信息表 设置具体内容可包括：一般人口学信息，患者相关中西医疾病诊断信息，使用中药的原因，包括用药天数，规格，用法，用量，使用中药具体操作步骤，用药期间是否与其他药物联合使用，用药期间辅助有无疗法措施。, http://www.100md.com(谢雁鸣 廖星 赵玉斌 黎明全 张允岭 马融 冼绍祥 刘健 李素云 温泽淮 杨忠奇)
3.7 药品不良事件[10] (adverse drug event，ADE)
指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，该医学事件并不一定与治疗有因果关系。
3.8 严重不良事件[10](serious adverse event， SAE)
是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①致死；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。
4 监测范围
, 百拇医药
重点监测上市后的中药品种。特别是有关CFDA要求开展以及药品生产厂家自发发起监测的中药品种。
5 监测内容[5]
已知不良反应的发生率。
观察新的不良反应的发生情况。
靶向不良反应/事件的关联性、发生率、严重程度、风险因素等包括：临床研究、常规监测中发现的药品安全性信号；严重不良反应，其严重程度、发生率、风险因素等仍不明确的；同类产品(相同活性成分/组方、相同作用机制)存在的严重类反应，且重点监测药品也可能存在的；省上药监部门或药品生产企业关注的其他不良反应/事件。
特殊人群用药的不良反应发生情况，特殊人群包括孕妇、儿童、老年人、肝肾功能损害患者、特殊种族/有基因倾向或某种合并症的患者，以及上市前临床试验缺乏安全性数据的其他人群。
, 百拇医药
观察到的可能与药品使用、包装、质量等相关的其他安全性问题。
针对药品监督管理部门要求开展的重点监测内容而确定的监测方案。
6 监测人群
根据监测的目的，可选择普遍人群监测或和特定人群监测[5]。期间使用被监测中药的全部住院患者和门诊患者，至少使用了1次中药，无论用药时间长短，都作为被监测人群。
7 监测医院
选择地域、医院性质、规模大小有代表性的二级及二级以上资质的医疗机构做为监测医院，如有必要可以采取多级整群抽样的方式选择监测医院。
8 监测方法
8.1 设计类型
, http://www.100md.com
前瞻性、多中心、大样本医院集中监测。
8.2 样本量计算
一般中药品种可按照《生产企业药品重点监测工作指南》(征求意见稿)[5]样本量要求纳入统计分析的病例数量不应少于3 000例，罕见病、特殊病种的病例数量达不到3 000例的，应收集监测期内或进口5年内的所有病例(不少于使用人数的80%)的信息。
对于偶见或罕见目标不良反应发生率的品种，收集到的病例数太少是无法描述其人群特征、类型、严重程度等特征的，应根据药品的特点、监测目标以及相关统计学要求来设定，并需考虑失访和终止的病例。前瞻性、多中心、大样本医院集中监测，为监测到偶见或罕见严重或潜在的目标不良反应 (ADR)，监测之前需确定样本量。根据研究设计类型、监测目的及统计需求估算样本量时，首先参考中药或类似成分药物ADR的相关文献、药品生产企业以往已知的安全性信息及同行专家共同研讨的结果，明确严重的不良反应在用药人群中的背景发生率(background incidence)是否已知，然后，根据这些信息对预期严重的不良反应发生率进行流行病学估算。通常假定严重的不良反应发生率服从泊松分布，在下面2种情况下分别考虑样本量的估算问题。
, 百拇医药
若当前中药制剂ADR背景发生率未知，则需要在确定预期发生的ADR例数a，预期的ADR/ADE发生率λ和Ⅱ类错误概率β之后，按照公式计算样本含量N。比较简单的算法是，可参照国际通用的“三例原则”(rule of threes)，即N=3/λ。
若当前中药制剂ADR/ADE背景发生率已知，在确定目标ADR/ADE在用药人群中的背景发生率λ0，药物引起的额外的ADR/ADE发生率δ，I类错误概率α和Ⅱ类错误概率β，单侧检验水平和双侧检验水平计算样本量N的公式有所不同。若研究假定预期严重的不良反应ADR发生率为0.000 1，相对风险比为3，则在双侧显著水平为0.05以及功效β为0.8的情况下，监测中药制剂所需样本量为29 214(≈3万)例[11]。
总之，在实际研究中，理应根据自身研究设计的需要灵活确定样本量[12]，并根据文献报道或临床经验权衡监测时间、预期ADR/ADE发生率、预期ADR例数、相对风险比等因素，进而估算本次监测所需的样本含量。
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8.3 用药监测时间
医院集中监测主要是对患者在医院用药期间全程监测。监测时间从患者开始用药起，直至患者口服用药或者静滴结束后继续密切观察30 min，必要者可行随访观察，随访时间根据研究目的和监测品种的情况而定。
8.4 监测数据收集工具《中药上市后安全性医院集中监测表》
监测信息主要来自于2个部分，一部分为监测表，另外一部分为医院信息系统(hospital information system， HIS)的信息，即HIS信息。医院有完整的HIS系统，可以直接将数据导出并创建数据仓库。医院尚无HIS系统，则需要人工填写相关信息。监测表应分为A，B，C 3个部分，内容设置以封闭式条目为主，结合部分文本信息。
8.4.1 A表为患者住院一般信息和用药信息表 设置具体内容可包括：一般人口学信息，患者相关中西医疾病诊断信息，使用中药的原因，包括用药天数，规格，用法，用量，使用中药具体操作步骤，用药期间是否与其他药物联合使用，用药期间辅助有无疗法措施。, http://www.100md.com(谢雁鸣 廖星 赵玉斌 黎明全 张允岭 马融 冼绍祥 刘健 李素云 温泽淮 杨忠奇)