中药群体药代动力学专家共识(征求意见稿)
6.5 样本稳定性
对含药生物样本在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，确定生物样本的存放条件和时间。同时考察储备液的稳定性以及样本处理后的溶液中分析物的稳定性。
6.6 提取回收率
考察高、中、低3个浓度提取回收率，使其结果应精密和可重现。
7 样本检测的质量控制
在测定生物样本中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。每个分析批生物样本测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质量控制样本。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样本测试顺序中。当一个分析批中未知样本数目较多时，应增加各浓度质量控制样本数，使质量控制样本数大于未知样本总数的5%。质量控制样本测定结果的偏差一般应小于15%，最多允许1/3的质量控制样本结果超限，但不能出现在同一浓度质量控制样本中。
, 百拇医药
8 数据统计与分析[7]
由于中药具有多成分、多靶点的整体调节作用，因此，中药PPK的核心内容为拟合具有不同药动学特征的多成分中药PPK模型，形成一个可以反映中药整体特征的药代动力学。中药多组分总量统计矩分析法是适用于中药多成分的药动学总量整体分析的方法。其克服单个成分药代动力学房室模型与非房室模型不能整体化的限制，可整合各单个成分的药动学参数，形成总量统计矩参数及分析体系，既体现了微观各成分药物动力学行为，又表征了宏观药物动力学趋势。方法如下。
8.1 采用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effects modeling， NONMEM)法获得目标药物中各单成分的群体药代动力学参数
常用药代动力学模型包括线性隔室模型、非线性模型，或生理模型均可用以下通式表达：yij=f(Zkj，tij)。其中，yij代表某一个体的血药浓度测定值；tij表示某一个体的已知变量，如剂量、采血时间等；Zkj为某一个体的药动学参数，包括K10，CL，V等。
, 百拇医药
固定效应模型定量考察体重、身高、年龄等固定因素对药动学参数的影响，包括线性模型、乘法模型、饱和模型、指示变量模型、组合式固定效应模型。
统计模型采用统计学模型描述药物动力学参数的个体之间变异和残差(观测值与估计值之差)变异。常用模型有加法模型、比例模型、乘方模型等。
对上述模型要进行假设检验，目标函数的差异应等于或大于似然值(-2lgLmax， χ20.01=3.84)才有意义。为浓度的药物动力学模型拟合值，n为观察点数。对上述f(θ，tij)函数在给定的一组初始点附近按泰勒展开成增量Δ级数形式，取一次Δ形式，根据非线性扩展最小二乘法获得参数的Jacobi矩阵，求解获得增量Δ，如此反复计算达到所需精度，获得各参数最优值。再根据结构模型、固定效应与统计模型获得最优值组的群体药物动力学参数的群体典型值、固定效应参数及生物间变异与差异。
8.2 建立目标药物群体药代动力学的统计矩数学模型
, 百拇医药
先经上述参数优化算法处理，获得各成分药物动力学参数的结构、固定效应与统计模型，通式为式(1)。
本专家共识规定了中药群体药代动力学的研究设计和实施流程，用于指导临床开展上市后中药群体药代学研究，有助于进一步揭示不同群体的体内中药药物代谢过程，可为临床中药剂量方案的制订与调整提供依据，从而进一步优化个体给药方案，保证临床用药安全合理。
(中药上市后再评价技术规范指导委员会：王永炎，杜晓曦，晁恩祥，翁维良，季绍良，易丹辉)。
[参考文献]
[1] FDA. Guidance for industry. Population pharmacokinetics[M]. Rockville (MD)： FDA， 1999.
[2] 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则指导原则编号[H]. GCL1-2.http：//www.acec.gov.cn/info/info/2009224834320.pdf.
, http://www.100md.com
[3] 万海同，郭莹.中药药物代谢动力学[M].北京：化学工业出版社，2009.
[4] 张莉娜. 带时依协变量的重复测量资料的混合线性模型分析及其MIXED过程实现[J].中国卫生统计，2012，29(1)：40.
[5] 贺福元，周宏灏，邓凯文，等.指纹图谱的一种定性定量研究新方法：总量统计矩分析法[J].药学学报，2008，43(2)：195.
[6] Jones C D H Sun， E I Eette. Designing cross-sectional pharmacokinetics studies implications for pediatric and animal studies[J]. Clin Res Regul Affairs，1996，13(3/4)：133.
[7] 贺福元，邓凯文，刘文龙，等.中药复方多成分体系群体药物动力学：总量统计矩数学模型及参数计算研究[J].中国中药杂志，2011，36(20)：2866.
, 百拇医药
Expert consensus on population pharmacokinetics of
Chinese medicine(draft version for comments)
XIE Yan-ming1， WANG Jian-nong2， HE Fu-yuan3， JIANG Jun-jie1*， XIONG Xin4
(1. Institute of Basic Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；, 百拇医药(谢雁鸣 王建农 贺福元 姜俊杰 熊昕)
对含药生物样本在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，确定生物样本的存放条件和时间。同时考察储备液的稳定性以及样本处理后的溶液中分析物的稳定性。
6.6 提取回收率
考察高、中、低3个浓度提取回收率，使其结果应精密和可重现。
7 样本检测的质量控制
在测定生物样本中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。每个分析批生物样本测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质量控制样本。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样本测试顺序中。当一个分析批中未知样本数目较多时，应增加各浓度质量控制样本数，使质量控制样本数大于未知样本总数的5%。质量控制样本测定结果的偏差一般应小于15%，最多允许1/3的质量控制样本结果超限，但不能出现在同一浓度质量控制样本中。
, 百拇医药
8 数据统计与分析[7]
由于中药具有多成分、多靶点的整体调节作用，因此，中药PPK的核心内容为拟合具有不同药动学特征的多成分中药PPK模型，形成一个可以反映中药整体特征的药代动力学。中药多组分总量统计矩分析法是适用于中药多成分的药动学总量整体分析的方法。其克服单个成分药代动力学房室模型与非房室模型不能整体化的限制，可整合各单个成分的药动学参数，形成总量统计矩参数及分析体系，既体现了微观各成分药物动力学行为，又表征了宏观药物动力学趋势。方法如下。
8.1 采用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effects modeling， NONMEM)法获得目标药物中各单成分的群体药代动力学参数
常用药代动力学模型包括线性隔室模型、非线性模型，或生理模型均可用以下通式表达：yij=f(Zkj，tij)。其中，yij代表某一个体的血药浓度测定值；tij表示某一个体的已知变量，如剂量、采血时间等；Zkj为某一个体的药动学参数，包括K10，CL，V等。
, 百拇医药
固定效应模型定量考察体重、身高、年龄等固定因素对药动学参数的影响，包括线性模型、乘法模型、饱和模型、指示变量模型、组合式固定效应模型。
统计模型采用统计学模型描述药物动力学参数的个体之间变异和残差(观测值与估计值之差)变异。常用模型有加法模型、比例模型、乘方模型等。
对上述模型要进行假设检验，目标函数的差异应等于或大于似然值(-2lgLmax， χ20.01=3.84)才有意义。为浓度的药物动力学模型拟合值，n为观察点数。对上述f(θ，tij)函数在给定的一组初始点附近按泰勒展开成增量Δ级数形式，取一次Δ形式，根据非线性扩展最小二乘法获得参数的Jacobi矩阵，求解获得增量Δ，如此反复计算达到所需精度，获得各参数最优值。再根据结构模型、固定效应与统计模型获得最优值组的群体药物动力学参数的群体典型值、固定效应参数及生物间变异与差异。
8.2 建立目标药物群体药代动力学的统计矩数学模型
, 百拇医药
先经上述参数优化算法处理，获得各成分药物动力学参数的结构、固定效应与统计模型，通式为式(1)。
本专家共识规定了中药群体药代动力学的研究设计和实施流程，用于指导临床开展上市后中药群体药代学研究，有助于进一步揭示不同群体的体内中药药物代谢过程，可为临床中药剂量方案的制订与调整提供依据，从而进一步优化个体给药方案，保证临床用药安全合理。
(中药上市后再评价技术规范指导委员会：王永炎，杜晓曦，晁恩祥，翁维良，季绍良，易丹辉)。
[参考文献]
[1] FDA. Guidance for industry. Population pharmacokinetics[M]. Rockville (MD)： FDA， 1999.
[2] 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则指导原则编号[H]. GCL1-2.http：//www.acec.gov.cn/info/info/2009224834320.pdf.
, http://www.100md.com
[3] 万海同，郭莹.中药药物代谢动力学[M].北京：化学工业出版社，2009.
[4] 张莉娜. 带时依协变量的重复测量资料的混合线性模型分析及其MIXED过程实现[J].中国卫生统计，2012，29(1)：40.
[5] 贺福元，周宏灏，邓凯文，等.指纹图谱的一种定性定量研究新方法：总量统计矩分析法[J].药学学报，2008，43(2)：195.
[6] Jones C D H Sun， E I Eette. Designing cross-sectional pharmacokinetics studies implications for pediatric and animal studies[J]. Clin Res Regul Affairs，1996，13(3/4)：133.
[7] 贺福元，邓凯文，刘文龙，等.中药复方多成分体系群体药物动力学：总量统计矩数学模型及参数计算研究[J].中国中药杂志，2011，36(20)：2866.
, 百拇医药
Expert consensus on population pharmacokinetics of
Chinese medicine(draft version for comments)
XIE Yan-ming1， WANG Jian-nong2， HE Fu-yuan3， JIANG Jun-jie1*， XIONG Xin4
(1. Institute of Basic Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；, 百拇医药(谢雁鸣 王建农 贺福元 姜俊杰 熊昕)