中药群体药代动力学专家共识(征求意见稿)
[摘要] 中药群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)研究以治疗窗窄的有毒中药、或目标人群极不均一的中药、或不良反应较多的中药为研究对象，选择中药中有确切治疗作用的已知成分、有毒成分、有毒代谢酶为研究指标，采用完整的PPK采样设计方法制定采样时间点和样本量。利用气相色谱法、高效液相色谱法、色谱-质谱联用法等方法检测目标成份。最终采用总量统计矩分析方法拟合各成份PPK参数，获得能体现中药整体趋势的PPK模型，为临床合理调整给药剂量提供依据。
[关键词] 中药；群体药代动力学；专家共识
群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)是将经典的药动学原理与统计学模型相结合，定量考察患者群体中药物浓度决定因素的研究方法。开展PPK研究，可依据患者实际情况调整给药剂量、指导临床合理用药，从而提高药物的安全性及有效性。1999年美国FDA颁布群体药代动力学技术指导原则，对化学药物PPK的设计、实施、检测、分析等均予以规范。由于中药与化学药物不同，其具有多成分、多靶点的特点，各有效成分的药代动力学特征彼此存在巨大差异，如果用单成分药动学方法研究中药显然难以适用。因此，制定中药PPK的专家共识意义重大。根据美国FDA的《群体药代动力学技术指导原则》、国家食品药品监督管理局的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，制定中药群体药代动力学专家共识。
, 百拇医药
1 范围
本文适用于已上市中药(包括中药注射剂及其他用药途径的制剂)的群体药代动力学研究。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改版本)适用于本文件。
《群体药代动力学技术指导原则》[1]美国；《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》[2]中国。
3 术语和定义
峰浓度[3] (maximum concentration， Cmax)药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最大值。
, 百拇医药
谷浓度[3](trough level)药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最小值。
协变量[4] (covariate)是一个独立变量(解释变量)，不被实验者所操纵，但仍影响实验结果。
气相色谱法[3](gas chromatography，GC)以气体为流动相的色谱法。
高效液相色谱法[3] (high performance liquid chromatography，HPLC)以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。
色谱-质谱联用法[3]分为气相色谱与质谱联用、液相色谱与质谱联用、质谱与质谱联用。连用技术集中了2种方法的优势，提高了分析的自动化程度。
, 百拇医药
非线性混合效应模型法[5] (nonlinear mixed effects modeling，NONMEM)是目前被公认和广泛应用的PPK参数估算方法。它把受试者的原始血药浓度、时间和效应数据集合在一起，同时考虑到固定效应对药物处置的影响，把经典的药代动力学、药效动力学模型与各固定效应模型和个体间、个体自身变异的统计学模型结合起来，用扩展最小二乘法一步求算出PPK参数。
总量统计矩法[5] (total quantum statistical moment)可拟合中药各单一成分的药代动力学参数的统计方法。能克服诸模型的局限，将复方各成分药物动力学参数整合，寻找多成分的药物动力学总量中心点及离中心点的方差，即总量一、二阶统计矩。
4 研究设计
4.1 研究药物
4.1.1 治疗窗窄的有毒中药 有毒中药或其有效成分的有效量、极量、致死量等均比较接近，而且其毒性成分绝大部分为有效成分。
, http://www.100md.com
4.1.2 目标人群极不均一的中药 目标人群中除一般人群外，仍包含儿童、老年人、肝肾功能轻度损害患者等特殊人群。
4.1.3 不良反应较多的中药注射剂 中药注射剂在临床上广为应用，特别在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的重要作用。随着中药注射剂临床应用范围的扩大，相关不良事件的报道也日趋增多。因此，采用PPK方法研究中药注射剂适宜剂量、减少不良反应的发生尤为重要。
4.2 研究指标
有确切治疗作用的已知成分；有毒成分；目标药物经体内代谢产生的有毒代谢酶。
4.3 研究人群
选择中药的目标人群，并保证各亚组人数分布均衡。
4.4 给药方案
, 百拇医药
按照说明书的给药方案执行。
4.5 采样时间点
采用完整的PPK采样设计，于给药后在1～6个时间点采样[1]。实际研究中可结合临床环境、患者意愿、具体药物的研究需要，适当增加或减少采血次数。其决定因素为药代动力学(pharmacokinetics， PK)或药效动力学(pharmacodynamics， PD)的模型和参数，稳态或非稳态。稳态血药浓度指药物在连续恒速给药(如静脉输注)或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高， 经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平。稳态时，采集不同给药剂量下稳态的平均浓度或谷浓度，仅有1个取样点也可加入计算。具体取样时间也应根据药物治疗给药方案设计的特点而定。非稳态指单次给药后达到的血药浓度，非稳态时，房室模型和所估算的参数个数对信息量采集要求不同。总体的取样点应相对均匀地分布在药物体内过程的各个阶段，不必固定统一的时间。, 百拇医药(谢雁鸣 王建农 贺福元 姜俊杰 熊昕)
[关键词] 中药；群体药代动力学；专家共识
群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)是将经典的药动学原理与统计学模型相结合，定量考察患者群体中药物浓度决定因素的研究方法。开展PPK研究，可依据患者实际情况调整给药剂量、指导临床合理用药，从而提高药物的安全性及有效性。1999年美国FDA颁布群体药代动力学技术指导原则，对化学药物PPK的设计、实施、检测、分析等均予以规范。由于中药与化学药物不同，其具有多成分、多靶点的特点，各有效成分的药代动力学特征彼此存在巨大差异，如果用单成分药动学方法研究中药显然难以适用。因此，制定中药PPK的专家共识意义重大。根据美国FDA的《群体药代动力学技术指导原则》、国家食品药品监督管理局的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，制定中药群体药代动力学专家共识。
, 百拇医药
1 范围
本文适用于已上市中药(包括中药注射剂及其他用药途径的制剂)的群体药代动力学研究。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改版本)适用于本文件。
《群体药代动力学技术指导原则》[1]美国；《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》[2]中国。
3 术语和定义
峰浓度[3] (maximum concentration， Cmax)药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最大值。
, 百拇医药
谷浓度[3](trough level)药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最小值。
协变量[4] (covariate)是一个独立变量(解释变量)，不被实验者所操纵，但仍影响实验结果。
气相色谱法[3](gas chromatography，GC)以气体为流动相的色谱法。
高效液相色谱法[3] (high performance liquid chromatography，HPLC)以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。
色谱-质谱联用法[3]分为气相色谱与质谱联用、液相色谱与质谱联用、质谱与质谱联用。连用技术集中了2种方法的优势，提高了分析的自动化程度。
, 百拇医药
非线性混合效应模型法[5] (nonlinear mixed effects modeling，NONMEM)是目前被公认和广泛应用的PPK参数估算方法。它把受试者的原始血药浓度、时间和效应数据集合在一起，同时考虑到固定效应对药物处置的影响，把经典的药代动力学、药效动力学模型与各固定效应模型和个体间、个体自身变异的统计学模型结合起来，用扩展最小二乘法一步求算出PPK参数。
总量统计矩法[5] (total quantum statistical moment)可拟合中药各单一成分的药代动力学参数的统计方法。能克服诸模型的局限，将复方各成分药物动力学参数整合，寻找多成分的药物动力学总量中心点及离中心点的方差，即总量一、二阶统计矩。
4 研究设计
4.1 研究药物
4.1.1 治疗窗窄的有毒中药 有毒中药或其有效成分的有效量、极量、致死量等均比较接近，而且其毒性成分绝大部分为有效成分。
, http://www.100md.com
4.1.2 目标人群极不均一的中药 目标人群中除一般人群外，仍包含儿童、老年人、肝肾功能轻度损害患者等特殊人群。
4.1.3 不良反应较多的中药注射剂 中药注射剂在临床上广为应用，特别在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的重要作用。随着中药注射剂临床应用范围的扩大，相关不良事件的报道也日趋增多。因此，采用PPK方法研究中药注射剂适宜剂量、减少不良反应的发生尤为重要。
4.2 研究指标
有确切治疗作用的已知成分；有毒成分；目标药物经体内代谢产生的有毒代谢酶。
4.3 研究人群
选择中药的目标人群，并保证各亚组人数分布均衡。
4.4 给药方案
, 百拇医药
按照说明书的给药方案执行。
4.5 采样时间点
采用完整的PPK采样设计，于给药后在1～6个时间点采样[1]。实际研究中可结合临床环境、患者意愿、具体药物的研究需要，适当增加或减少采血次数。其决定因素为药代动力学(pharmacokinetics， PK)或药效动力学(pharmacodynamics， PD)的模型和参数，稳态或非稳态。稳态血药浓度指药物在连续恒速给药(如静脉输注)或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高， 经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平。稳态时，采集不同给药剂量下稳态的平均浓度或谷浓度，仅有1个取样点也可加入计算。具体取样时间也应根据药物治疗给药方案设计的特点而定。非稳态指单次给药后达到的血药浓度，非稳态时，房室模型和所估算的参数个数对信息量采集要求不同。总体的取样点应相对均匀地分布在药物体内过程的各个阶段，不必固定统一的时间。, 百拇医药(谢雁鸣 王建农 贺福元 姜俊杰 熊昕)