除了上述方法，在研究设计时运用传统和高效的方法来控制随时间变化的变量，如评估时间变化的暴露窗口的巢式病例对照研究应予以考虑。

    5.3 混合研究(hybrid studies)

    “混合研究”主要致力于药物流行病学原则与干预和非干预研究的设计、实施和分析相结合，其主要目的之一是为了更好地反映“真实世界”的人群和环境。

    5.3.1 大型简单试验

    随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)被认为是证明医药产品疗效的金标准，也可以被用来获得不良结局风险的无偏估计。然而，在风险小或延迟(预期流失率较大时)，暴露于风险的人群存在异质性(如不同的适应证和年龄组)，在一项试验中多个风险需要评估(如中风和心肌梗死的风险)，或在治疗组之间需要平衡许多混杂因素时，需要很大的研究样本量。在这种情况下，RCT的成本和复杂性较之观察性研究来说处于劣势。伦理方面允许的话，研究设计允许在其他日常临床环境随机分配药物，依赖原始和二次医疗记录的定期收集，可以克服传统临床试验的样本量及其非典型研究场所方面的限制。这也可以避免引导偏倚(channeling bias) ......