疏血通注射液不同剂量对肝功能影响的真实世界研究(1)
[摘要] 目的：分析超说明书剂量使用疏血通注射液是否对患者肝功能产生了影响。方法：基于HIS数据，按是否超说明书剂量使用疏血通注射液将病例分为观察组和对照组，根据对混杂因素控制程度的不同，分别采用卡方检验、分层卡方检验、Logistic回归、倾向性评分加权的Logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归从多层面分析疏血通注射液用药前后谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)检测值的变化。结果：5种统计方法一致显示观察组和对照组用药前后AST变化无显著性差异；而随着对混杂因素控制的加强，ALT的组间差异由极显著变为不显著。结论：基于已掌握的HIS数据，没有发现不同剂量的疏血通注射液会对患者肝功能产生不同影响的证据。
[关键词] 疏血通注射液；HIS；超说明书剂量；真实世界研究；肝功能
临床超说明书剂量使用中药注射剂的情况十分普遍[1]。药品说明书是正确使用药品的法定依据。《处方管理办法》第4章第14条规定：医师应当根据医疗预防、保健需要，按照诊疗规范药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。然而，大量报道提示超说明书剂量使用中药注射剂是引发ADR的原因之一[2-4]。疏血通注射液在临床应用中也有相当比例的超说明书剂量使用[5]。那么，疏血通注射液的这种超说明书剂量使用是否在客观上给患者带来了风险， 笔者希望基于HIS观察性数据做一些探索性研究。肝肾功能是药物上市后再评价最重要的安全性指标，谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)这4个指标在HIS数据中记录数最多。对于观察性数据来说，尽量减少混杂因素的影响是研究成败的关键。Cr和BUN受很多因素影响，饮食、运动、起居都会引起其波动，而对于HIS数据来说，这些因素的具体情况都没有记录，难以处理。相对而言，AST和ALT受不可控因素的影响要小很多。因此，本文仅就肝功能2个指标AST和ALT展开分析，探索临床超说明书剂量使用疏血通注射液对肝功能的影响，现报道如下。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 资料来源 HIS数据来自“中药上市后HIS数据整合系统”(http：//www.crpcm.com/)。系统由全国各地20家三甲医院的HIS住院数据整合而成。数据分为5个模块，包括患者的一般信息、诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息和分类费用信息，但不包括病程记录等文本数据。系统通过设计视图将结构和数据统一形成一体化数据仓库，存贮于SQL Server 2008中[6]。
1.2 结局指标 本文通过患者的实验室检查信息中谷丙转氨酶(alaninetransaminase， ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase， AST)2个指标2次测量的变化来评价肝功能的变化。这2个指标一般在患者入院时和住院过程中都会检测。为方便分析，将指标的变化离散为二分类变量，规则如下：①定义患者用药前7 d内最后1次理化指标值为“用药前理化指标值”，定义停药后7 d内的最早1次理化指标值为“用药后理化指标值”。②考虑到指标变化的临床意义，本文以理化指标值高于正常范围的20%作为“异常”的判断依据，未高于正常范围的20%为“正常”。③假设用药前理化指标值正常，但用药后理化指标值异常；或用药前理化指标值异常，但用药后理化指标值比用药前理化指标值更加偏离正常值，则记录该患者为“用药后异常变化”。除此而外的情况，都归于“用药后正常变化”。
, 百拇医药
1.3 病例筛选及分组 首先从“中药上市后HIS数据整合系统”中检索医嘱中使用了疏血通注射液的患者及其相关的诊疗信息；筛选使用疏血通注射液前后都检测了AST和ALT 2个指标中至少1个指标的患者；同时，由于未成年人和老年人肝功能易受到更多因素的影响，而这些因素可能在HIS数据中未被记录，所以本文排除了年龄小于18岁或大于80岁的患者。
按疏血通注射液的使用剂量是否超过说明书推荐剂量分组。疏血通注射液说明书标示的剂量为“每日6 mL”，HIS数据显示疏血通注射液的全部病例的用药频次为每日1次。因此，本文按照患者2次理化指标测定期间内疏血通注射液的最大单次给药剂量是否大于6 mL，作为判断是否超说明书剂量用药的标准。据此，将入选患者分为观察组(超说明书剂量使用)和对照组(按说明书剂量使用)。疏血通注射液用药剂量分布见表1，病例筛选及分组的步骤见图1。
由表1可见，疏血通注射液大多数的临床用药都在说明书推荐的剂量范围内，主要集中于2～6 mL，超说明书的用药剂量主要集中于6～12 mL，超过12 mL的用药人次仅占0.56%。
, 百拇医药
1.4 统计方法 处理好混杂因素并选择合适的统计方法，是HIS数据分析得出真实结果的基础。分层分析和Logistic回归是处理混杂最常用的方法。分层分析按潜在混杂因素分层后，可以分别计算出分层后各层的OR值，如果发现与总的OR值有较大的差异，则可以认为该分层因素是混杂因素；如果分层后各层的OR值有统计学差异，说明分层因素和研究因素存在效应修饰作用。分层分析通过将混杂因素分层来消除其影响，但只能控制少数因素，如果分层因素过多，则每一层加入检验的样本量太少，真实性降低。Logistic回归可以解决混杂因素较多的问题。然而，Logistic回归要求混杂因素是独立的，不存在共线性问题，而且各组样本含量应大于自变量数的20倍。这样的要求作为事务型数据的HIS数据常常不能满足。因此，本文引入了GBM倾向评分法来平衡HIS数据中存在的大量混杂因素。倾向评分法将大量混杂因素综合为一个PS值，依据PS值来分组以平衡混杂因素在组间的分布。GBM倾向评分法是对经典倾向评分法的改进，它利用多元非参数回归技术估计倾向评分，可适应处理变量和大量协变量间存在非线性关系的情况[7]，这与HIS数据对统计方法的要求相符。, 百拇医药(王志飞 霍剑 姜俊杰 谢雁鸣)
[关键词] 疏血通注射液；HIS；超说明书剂量；真实世界研究；肝功能
临床超说明书剂量使用中药注射剂的情况十分普遍[1]。药品说明书是正确使用药品的法定依据。《处方管理办法》第4章第14条规定：医师应当根据医疗预防、保健需要，按照诊疗规范药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。然而，大量报道提示超说明书剂量使用中药注射剂是引发ADR的原因之一[2-4]。疏血通注射液在临床应用中也有相当比例的超说明书剂量使用[5]。那么，疏血通注射液的这种超说明书剂量使用是否在客观上给患者带来了风险， 笔者希望基于HIS观察性数据做一些探索性研究。肝肾功能是药物上市后再评价最重要的安全性指标，谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)这4个指标在HIS数据中记录数最多。对于观察性数据来说，尽量减少混杂因素的影响是研究成败的关键。Cr和BUN受很多因素影响，饮食、运动、起居都会引起其波动，而对于HIS数据来说，这些因素的具体情况都没有记录，难以处理。相对而言，AST和ALT受不可控因素的影响要小很多。因此，本文仅就肝功能2个指标AST和ALT展开分析，探索临床超说明书剂量使用疏血通注射液对肝功能的影响，现报道如下。
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1 材料与方法
1.1 资料来源 HIS数据来自“中药上市后HIS数据整合系统”(http：//www.crpcm.com/)。系统由全国各地20家三甲医院的HIS住院数据整合而成。数据分为5个模块，包括患者的一般信息、诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息和分类费用信息，但不包括病程记录等文本数据。系统通过设计视图将结构和数据统一形成一体化数据仓库，存贮于SQL Server 2008中[6]。
1.2 结局指标 本文通过患者的实验室检查信息中谷丙转氨酶(alaninetransaminase， ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase， AST)2个指标2次测量的变化来评价肝功能的变化。这2个指标一般在患者入院时和住院过程中都会检测。为方便分析，将指标的变化离散为二分类变量，规则如下：①定义患者用药前7 d内最后1次理化指标值为“用药前理化指标值”，定义停药后7 d内的最早1次理化指标值为“用药后理化指标值”。②考虑到指标变化的临床意义，本文以理化指标值高于正常范围的20%作为“异常”的判断依据，未高于正常范围的20%为“正常”。③假设用药前理化指标值正常，但用药后理化指标值异常；或用药前理化指标值异常，但用药后理化指标值比用药前理化指标值更加偏离正常值，则记录该患者为“用药后异常变化”。除此而外的情况，都归于“用药后正常变化”。
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1.3 病例筛选及分组 首先从“中药上市后HIS数据整合系统”中检索医嘱中使用了疏血通注射液的患者及其相关的诊疗信息；筛选使用疏血通注射液前后都检测了AST和ALT 2个指标中至少1个指标的患者；同时，由于未成年人和老年人肝功能易受到更多因素的影响，而这些因素可能在HIS数据中未被记录，所以本文排除了年龄小于18岁或大于80岁的患者。
按疏血通注射液的使用剂量是否超过说明书推荐剂量分组。疏血通注射液说明书标示的剂量为“每日6 mL”，HIS数据显示疏血通注射液的全部病例的用药频次为每日1次。因此，本文按照患者2次理化指标测定期间内疏血通注射液的最大单次给药剂量是否大于6 mL，作为判断是否超说明书剂量用药的标准。据此，将入选患者分为观察组(超说明书剂量使用)和对照组(按说明书剂量使用)。疏血通注射液用药剂量分布见表1，病例筛选及分组的步骤见图1。
由表1可见，疏血通注射液大多数的临床用药都在说明书推荐的剂量范围内，主要集中于2～6 mL，超说明书的用药剂量主要集中于6～12 mL，超过12 mL的用药人次仅占0.56%。
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1.4 统计方法 处理好混杂因素并选择合适的统计方法，是HIS数据分析得出真实结果的基础。分层分析和Logistic回归是处理混杂最常用的方法。分层分析按潜在混杂因素分层后，可以分别计算出分层后各层的OR值，如果发现与总的OR值有较大的差异，则可以认为该分层因素是混杂因素；如果分层后各层的OR值有统计学差异，说明分层因素和研究因素存在效应修饰作用。分层分析通过将混杂因素分层来消除其影响，但只能控制少数因素，如果分层因素过多，则每一层加入检验的样本量太少，真实性降低。Logistic回归可以解决混杂因素较多的问题。然而，Logistic回归要求混杂因素是独立的，不存在共线性问题，而且各组样本含量应大于自变量数的20倍。这样的要求作为事务型数据的HIS数据常常不能满足。因此，本文引入了GBM倾向评分法来平衡HIS数据中存在的大量混杂因素。倾向评分法将大量混杂因素综合为一个PS值，依据PS值来分组以平衡混杂因素在组间的分布。GBM倾向评分法是对经典倾向评分法的改进，它利用多元非参数回归技术估计倾向评分，可适应处理变量和大量协变量间存在非线性关系的情况[7]，这与HIS数据对统计方法的要求相符。, 百拇医药(王志飞 霍剑 姜俊杰 谢雁鸣)