红景天苷的替代生产方法研究概况(1)
[摘要] 红景天苷是一种具有显著生物活性的酚苷类化合物，是景天科红景天属植物的主要有效成分之一。景天属植物是红景天苷的主要天然来源，但是，其野生资源有限，红景天苷产率低，因此，探索和发展红景天苷的替代生产方法具有重要的学术价值和应用价值。该文对红景天苷的替代生产方法，包括化学与生物合成方法及途径的研究概况进行了综述，并对研究前景进行了展望。
[关键词] 红景天苷；化学合成；生物合成；综述
[稿件编号] 2013-07-28
[基金项目] 北京中医药大学自主选题项目
[通信作者] *王如峰，副教授，主要从事中药化学成分及生物转化研究，Tel： (010)84738646， E-mail： wangrufeng@tsinghua、org、cn
[作者简介] 吴秀稳，硕士研究生，主要从事药物代谢研究，Tel： (010)84738646， E-mail： wuxiuwen0725@126、com 红景天苷(salidroside)是景天科Crassulaceae红景天属Rhodiola植物的主要有效成分之一。药理研究表明，红景天苷不但具有抗缺氧、抗寒冷、抗疲劳、抗辐射、抗病毒、抗肿瘤等明显功能，而且还具有增强免疫力、延缓机体衰老、机体双向调节等功效，在军事医学、航天医学、运动医学和保健医学等方面具有十分重要的应用价值，是一种极具开发前景的环境适应药物[1]。天然红景天植物野生资源极其有限，其中红景天苷的含量极低，而且红景天苷的提取工艺复杂，这使得从天然药物中提取红景天苷的收率低且纯度差，因此发展替代生产途径十分重要，而利用化学合成方法和生物技术是发展替代生产途径的重要手段。本文对红景天苷的化学合成方法、生物合成途径及利用植物组织培养、细胞培养、生物酶法、毛状根培养技术和代谢工程技术生产红景天苷相关的细胞与分子生物学最新研究进展进行了综述。
, http://www.100md.com
1 化学结构
红景天苷(图1)是糖的半缩醛羟基与醇羟基脱水形成的醇苷，是一种由葡萄糖与酪醇以苷键结合而成的糖苷，酪醇为其苷元。
图1 红景天苷的化学结构
Fig、1 Structure of salidroside
2 化学合成
目前化学合成红景天苷主要有以下几种途径。
2、1 酪醇的直接糖苷化
苏联学者Troshenko A T等[2]于1969年最先报道了红景天苷的合成方法，将溴代四乙酰基葡萄糖与酪醇直接缩合并脱乙酰基，得到红景天苷(图2)。明海泉等[3]于1983年在国内首次合成了红景天苷，其工艺包括：用酪醇和溴代四乙酰基葡萄糖经缩合得中间体四乙酰基红景天苷，再脱乙酰基得到红景天苷(图3)。纪淑芳等[4]进一步用2-(对氨基苯基)乙醇制得酪醇，用过量的酪醇与溴代四乙酰基葡萄糖成苷，再脱去乙酰基，得到红景天苷，其收率达到33%(图4)。
, 百拇医药
图2 Troshenko A T的合成法
Fig、2 Synthetic method reported by Troshenko A T
图3 明海泉的合成法
Fig、3 Synthetic method reported by Ming Haiquan
2、2 酚羟基保护的酪醇糖苷化
由于酪醇分子中同时存在醇羟基和酚羟基，以酪醇直接糖苷化制备红景天苷的方法也能使酪醇中的酚羟基糖苷化，产生副反应。为了克服上述缺点，李国青等[5]、张三奇等[6]、图4 纪淑芳的合成法
Fig、4 Synthetic method reported by Ji Shufang
, http://www.100md.com
邓梅等[7]分别用苄基、烯丙基或酰基先将酚羟基保护，再与溴代四乙酰基葡萄糖缩合制备红景天苷(图5～7)。
图5 李国青的反应法
Fig、5 Synthetic method reported by Li Guoqing
图6 张三奇的反应法
Fig、6 Synthetic method reported by Zhang Sanqi
图7 邓梅的反应法
Fig、7 Synthetic method reported by Deng Mei
许大艳等[8]则以对氨基苯乙醇为原料，经重氮化和水解反应制得酪醇，再与苄氯反应，其产物与溴代四乙酰基葡萄糖缩合，最后催化氢化合成了红景天苷，总收率可以达到66%～70%(图8)。
, 百拇医药
李中军等[9]以一些价廉的Lewis酸为催化剂，利用稳定性好、价廉易得的β-D-五乙酰葡萄糖作为供体，以酰基保护酚羟基的酪醇为糖基化受体进行苷化反应，得到红景天苷，其总收率为35%～50%(图9)。
图8 许大艳的反应法
Fig、8 Synthetic method reported by Xu Dayan
图9 李中军的反应法
Fig、9 Synthetic method reported by Li Zhongjun
史明明[10]以葡萄糖为起始原料，经多步反应制备4种不同的糖苷化供体，然后进行糖苷化反应，最后成功地合成了红景天苷。4种糖苷供体依次为2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、2，3，4，6-四-O-α-苄基-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖。但是，该方法还存在一定的缺陷，仍需要进一步的优化。
3 生物合成
尽管化学合成红景天苷及其类似物技术已日趋成熟，但大多都需要进行选择性保护、活化或使用昂贵的金属催化剂，而生物合成具有反应条件温和，立体选择性高，反应过程简单，环境污染少等特点，在合成红景天苷方面显示出优越性。因此，红景天苷的生物合成途径和方法越来越受到关注。, http://www.100md.com(吴秀稳 彭玉帅 王如峰)
[关键词] 红景天苷；化学合成；生物合成；综述
[稿件编号] 2013-07-28
[基金项目] 北京中医药大学自主选题项目
[通信作者] *王如峰，副教授，主要从事中药化学成分及生物转化研究，Tel： (010)84738646， E-mail： wangrufeng@tsinghua、org、cn
[作者简介] 吴秀稳，硕士研究生，主要从事药物代谢研究，Tel： (010)84738646， E-mail： wuxiuwen0725@126、com 红景天苷(salidroside)是景天科Crassulaceae红景天属Rhodiola植物的主要有效成分之一。药理研究表明，红景天苷不但具有抗缺氧、抗寒冷、抗疲劳、抗辐射、抗病毒、抗肿瘤等明显功能，而且还具有增强免疫力、延缓机体衰老、机体双向调节等功效，在军事医学、航天医学、运动医学和保健医学等方面具有十分重要的应用价值，是一种极具开发前景的环境适应药物[1]。天然红景天植物野生资源极其有限，其中红景天苷的含量极低，而且红景天苷的提取工艺复杂，这使得从天然药物中提取红景天苷的收率低且纯度差，因此发展替代生产途径十分重要，而利用化学合成方法和生物技术是发展替代生产途径的重要手段。本文对红景天苷的化学合成方法、生物合成途径及利用植物组织培养、细胞培养、生物酶法、毛状根培养技术和代谢工程技术生产红景天苷相关的细胞与分子生物学最新研究进展进行了综述。
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1 化学结构
红景天苷(图1)是糖的半缩醛羟基与醇羟基脱水形成的醇苷，是一种由葡萄糖与酪醇以苷键结合而成的糖苷，酪醇为其苷元。
图1 红景天苷的化学结构
Fig、1 Structure of salidroside
2 化学合成
目前化学合成红景天苷主要有以下几种途径。
2、1 酪醇的直接糖苷化
苏联学者Troshenko A T等[2]于1969年最先报道了红景天苷的合成方法，将溴代四乙酰基葡萄糖与酪醇直接缩合并脱乙酰基，得到红景天苷(图2)。明海泉等[3]于1983年在国内首次合成了红景天苷，其工艺包括：用酪醇和溴代四乙酰基葡萄糖经缩合得中间体四乙酰基红景天苷，再脱乙酰基得到红景天苷(图3)。纪淑芳等[4]进一步用2-(对氨基苯基)乙醇制得酪醇，用过量的酪醇与溴代四乙酰基葡萄糖成苷，再脱去乙酰基，得到红景天苷，其收率达到33%(图4)。
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图2 Troshenko A T的合成法
Fig、2 Synthetic method reported by Troshenko A T
图3 明海泉的合成法
Fig、3 Synthetic method reported by Ming Haiquan
2、2 酚羟基保护的酪醇糖苷化
由于酪醇分子中同时存在醇羟基和酚羟基，以酪醇直接糖苷化制备红景天苷的方法也能使酪醇中的酚羟基糖苷化，产生副反应。为了克服上述缺点，李国青等[5]、张三奇等[6]、图4 纪淑芳的合成法
Fig、4 Synthetic method reported by Ji Shufang
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邓梅等[7]分别用苄基、烯丙基或酰基先将酚羟基保护，再与溴代四乙酰基葡萄糖缩合制备红景天苷(图5～7)。
图5 李国青的反应法
Fig、5 Synthetic method reported by Li Guoqing
图6 张三奇的反应法
Fig、6 Synthetic method reported by Zhang Sanqi
图7 邓梅的反应法
Fig、7 Synthetic method reported by Deng Mei
许大艳等[8]则以对氨基苯乙醇为原料，经重氮化和水解反应制得酪醇，再与苄氯反应，其产物与溴代四乙酰基葡萄糖缩合，最后催化氢化合成了红景天苷，总收率可以达到66%～70%(图8)。
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李中军等[9]以一些价廉的Lewis酸为催化剂，利用稳定性好、价廉易得的β-D-五乙酰葡萄糖作为供体，以酰基保护酚羟基的酪醇为糖基化受体进行苷化反应，得到红景天苷，其总收率为35%～50%(图9)。
图8 许大艳的反应法
Fig、8 Synthetic method reported by Xu Dayan
图9 李中军的反应法
Fig、9 Synthetic method reported by Li Zhongjun
史明明[10]以葡萄糖为起始原料，经多步反应制备4种不同的糖苷化供体，然后进行糖苷化反应，最后成功地合成了红景天苷。4种糖苷供体依次为2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、2，3，4，6-四-O-α-苄基-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖。但是，该方法还存在一定的缺陷，仍需要进一步的优化。
3 生物合成
尽管化学合成红景天苷及其类似物技术已日趋成熟，但大多都需要进行选择性保护、活化或使用昂贵的金属催化剂，而生物合成具有反应条件温和，立体选择性高，反应过程简单，环境污染少等特点，在合成红景天苷方面显示出优越性。因此，红景天苷的生物合成途径和方法越来越受到关注。, http://www.100md.com(吴秀稳 彭玉帅 王如峰)