总量统计矩法评价祛瘀清热颗粒中大黄酸与大黄酚在家兔体内的药代动力学特征(1)
摘要： 为明确总量统计矩分析法的适用性，该文运用总量统计矩分析法获取祛瘀清热颗粒中大黄酸与大黄酚在家兔体内的整体药动学特征，同时获悉2个有效成分于生理和病理状态下在家兔体内的整体药动行为的差异。该文通过复制家兔血瘀模型，采用已建立的家兔血浆中大黄酸与大黄酚HPLC含量检测方法，测定灌胃祛瘀清热颗粒后正常与血瘀家兔体内2个成分的经时血药浓度，进一步采用总量统计矩分析法计算各总量药动学参数，比较2个成分在正常与血瘀家兔体内的整体药动学特征的差异。结果，血瘀组VRTt大于正常组，且具有显著性差异(P<0.05)；血瘀组的AUCt，MRTt，t1/2t与Vt参数值均大于正常组，而kt，CLt小于正常组；表明与正常家兔相比，大黄酸与大黄酚在血瘀家兔体内的总体入血量更大，释放和吸收更快，滞留时间更长，消除减慢。总量统计矩可整合大黄酸与大黄酚的药代动力学参数，能表达祛瘀清热颗粒中这2个有效成分整体的药代动力学行为。
[关键字] 祛瘀清热颗粒；大黄酸；大黄酚；药代动力学；总量统计矩
, 百拇医药
[收稿日期] 2013-09-24
[基金项目] 浙江省自然科学基金项目(Y2110991)
[通信作者] *严云良，副教授，从事数理医药学研究，Tel：(0571)86633116，E-mail：yylhz123456@sina.com
祖国医学治疗血瘀证的历史悠久，经验独到，其中不乏有许多经方、名方沿用至今。桃核承气汤为《伤寒杂病论》中辨治瘀证的重要基础代表方，具逐瘀泄热之功效，现代研究表明，该方及其加减方能降低血黏度、胆固醇、纤维蛋白原和血糖、降低血小板黏附机能而不影响血小板数量[1-2]，并能显著扩张血管、改善微循环[3]。在中医药理论指导下，项目组前期已对桃核承气加减方进行了剂型改良，根据现代制药工艺精制成了祛瘀清热颗粒剂。前期研究显示，祛瘀清热颗粒剂可有效改善血瘀家兔体内血液流变学和抗氧化作用。项目组拟在对其质量控制、制备工艺以及药效研究[4-6]的基础上，进一步开展药代动力学和药效物质的相关研究。
, 百拇医药
中药复方药代动力学研究常套用基础药代动力学的数学模型，多为房室、非线性以及统计矩模型，然而中药复方成分复杂，各有效成分的作用途径、对机体的影响各不相同，且它们之间也会相互影响[7]。因此，对于中药复方而言，仅以单一活性成分(效应)为指标并采用传统数学模型进行药代动力学研究，尚不能满足中药复方整体效应的体现，不利于进一步研究药物所发挥的整体作用、整体药效的作用机制及物质基础[8]。总量统计矩分析法的原理是根据统计矩学中的多维随机向量求数学期望及方差的思路来寻找药物中多个成分的代谢动力学中心，该法以统计矩分析法为基础，并以药-时曲线下面积为主要计算依据，其不受房室模型等数学模型的限制，适用面广[9-10]，能整合多成分的动力学参数，表达多成分体系的总量药动学行为，可弥补传统药动分析方法仅能实现单一成分分析的不足，在当前缺少中药复方药代动力学多成分信息处理方法的情况下，该方法不失为一种行之有效的分析方法。
大黄酸和大黄酚为祛瘀清热颗粒中君药大黄的主要活性成分，具抗肿瘤、抗炎、抗血栓形成、抑菌以及抗氧化等作用[11-14]，有关此2个成分的研究一直以来较受关注。本文拟以大黄酸和大黄酚为切入点，运用总量统计矩分析方法，对祛瘀清热颗粒中此2个成分在正常与血瘀2种不同机体状态下家兔体内的血药浓度-时间数据进行处理，并计算相应的总量统计矩药动学参数，拟获得相应的总量药动学参数，为进一步评价祛瘀清热颗粒的总量药动学特征提供依据。
, 百拇医药
1 原理
统计矩分析法属于非房室模型分析方法，其主要有以下几种参数[15]。
零阶矩(AUC)：为血药浓度时间下曲线面积(时间从零到无限大)，公式为(1)，式中t为时间，C为经时血药浓度，k为消除速率常数，i为采血点数。 AUC=∫∞0Cdt=∑n i=1(Ci+Ci-1)(ti-ti-1) 2(1)
一阶矩(MRT)：为平均滞留时间，可定义为公式(2)。
MRT=∫∞0tCdt/∫∞0Cdt=AUMC AUC(2)
(AUMC=∫∞0tCdt=∑n i=1(tiCi+ti-1Ci-1)(ti-ti-1) 2+tnCn k+Cn k2)
二阶矩(VRT)：为平均滞留时间的方差，其公式为(3)。
, 百拇医药
VRT=∫∞0t2Cdt/AUC-MRT2=S AUC-(AUMC AUC)2(3)
(S=∑n i=1(ti2Ci+ti-12Ci-1)(ti-ti-1) 2+tn2Cn k+2tnCn k2+2Cn k3)
总量统计矩分析法可根据统计矩学中的多维随机向量求数学期望及方差的思路来寻找药物中多个成分的代谢动力学中心。中药复方属多成分体系，其总量药代动力学可以根据统计矩原理，建立中药复方总量零阶矩、总量一阶矩、总量二阶矩，并由此推导出如总体表观半衰期、总体表观消除平衡常数、总体表观清除率以及总体表观分布容积等总量药代动力学表观参数[16]，整合各单个成分的各药动学参数，从而实现微观各成分药动学参数与宏观总量药动学参数的统一。
总量统计矩分析法可克服传统药代动力学研究受诸多数学模型的局限，可将复方各成分的动力学参数整合，寻找到多成分的动力学总量中心点及离中心点的方差，即为总量一、二阶统计矩。假设中药复方为一个由n个单体成分群构成的体系，其中m个成分服从线性药代动力学，i个成分分别服从一、二、三室模型，N个成分符合非线性药代动力学，S个成分为不规则药动学模型，按照统计矩计算原理，可将各单成分药代动力学研究模型整合起来构成统计矩复合函数模型参数[17]，即复方多成分总量药动学参数，总量零阶矩、总量一阶矩、总量二阶矩等参数公式(4)～(10)如下。, 百拇医药(严云良 戴晓燕)
[关键字] 祛瘀清热颗粒；大黄酸；大黄酚；药代动力学；总量统计矩
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[收稿日期] 2013-09-24
[基金项目] 浙江省自然科学基金项目(Y2110991)
[通信作者] *严云良，副教授，从事数理医药学研究，Tel：(0571)86633116，E-mail：yylhz123456@sina.com
祖国医学治疗血瘀证的历史悠久，经验独到，其中不乏有许多经方、名方沿用至今。桃核承气汤为《伤寒杂病论》中辨治瘀证的重要基础代表方，具逐瘀泄热之功效，现代研究表明，该方及其加减方能降低血黏度、胆固醇、纤维蛋白原和血糖、降低血小板黏附机能而不影响血小板数量[1-2]，并能显著扩张血管、改善微循环[3]。在中医药理论指导下，项目组前期已对桃核承气加减方进行了剂型改良，根据现代制药工艺精制成了祛瘀清热颗粒剂。前期研究显示，祛瘀清热颗粒剂可有效改善血瘀家兔体内血液流变学和抗氧化作用。项目组拟在对其质量控制、制备工艺以及药效研究[4-6]的基础上，进一步开展药代动力学和药效物质的相关研究。
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中药复方药代动力学研究常套用基础药代动力学的数学模型，多为房室、非线性以及统计矩模型，然而中药复方成分复杂，各有效成分的作用途径、对机体的影响各不相同，且它们之间也会相互影响[7]。因此，对于中药复方而言，仅以单一活性成分(效应)为指标并采用传统数学模型进行药代动力学研究，尚不能满足中药复方整体效应的体现，不利于进一步研究药物所发挥的整体作用、整体药效的作用机制及物质基础[8]。总量统计矩分析法的原理是根据统计矩学中的多维随机向量求数学期望及方差的思路来寻找药物中多个成分的代谢动力学中心，该法以统计矩分析法为基础，并以药-时曲线下面积为主要计算依据，其不受房室模型等数学模型的限制，适用面广[9-10]，能整合多成分的动力学参数，表达多成分体系的总量药动学行为，可弥补传统药动分析方法仅能实现单一成分分析的不足，在当前缺少中药复方药代动力学多成分信息处理方法的情况下，该方法不失为一种行之有效的分析方法。
大黄酸和大黄酚为祛瘀清热颗粒中君药大黄的主要活性成分，具抗肿瘤、抗炎、抗血栓形成、抑菌以及抗氧化等作用[11-14]，有关此2个成分的研究一直以来较受关注。本文拟以大黄酸和大黄酚为切入点，运用总量统计矩分析方法，对祛瘀清热颗粒中此2个成分在正常与血瘀2种不同机体状态下家兔体内的血药浓度-时间数据进行处理，并计算相应的总量统计矩药动学参数，拟获得相应的总量药动学参数，为进一步评价祛瘀清热颗粒的总量药动学特征提供依据。
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1 原理
统计矩分析法属于非房室模型分析方法，其主要有以下几种参数[15]。
零阶矩(AUC)：为血药浓度时间下曲线面积(时间从零到无限大)，公式为(1)，式中t为时间，C为经时血药浓度，k为消除速率常数，i为采血点数。 AUC=∫∞0Cdt=∑n i=1(Ci+Ci-1)(ti-ti-1) 2(1)
一阶矩(MRT)：为平均滞留时间，可定义为公式(2)。
MRT=∫∞0tCdt/∫∞0Cdt=AUMC AUC(2)
(AUMC=∫∞0tCdt=∑n i=1(tiCi+ti-1Ci-1)(ti-ti-1) 2+tnCn k+Cn k2)
二阶矩(VRT)：为平均滞留时间的方差，其公式为(3)。
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VRT=∫∞0t2Cdt/AUC-MRT2=S AUC-(AUMC AUC)2(3)
(S=∑n i=1(ti2Ci+ti-12Ci-1)(ti-ti-1) 2+tn2Cn k+2tnCn k2+2Cn k3)
总量统计矩分析法可根据统计矩学中的多维随机向量求数学期望及方差的思路来寻找药物中多个成分的代谢动力学中心。中药复方属多成分体系，其总量药代动力学可以根据统计矩原理，建立中药复方总量零阶矩、总量一阶矩、总量二阶矩，并由此推导出如总体表观半衰期、总体表观消除平衡常数、总体表观清除率以及总体表观分布容积等总量药代动力学表观参数[16]，整合各单个成分的各药动学参数，从而实现微观各成分药动学参数与宏观总量药动学参数的统一。
总量统计矩分析法可克服传统药代动力学研究受诸多数学模型的局限，可将复方各成分的动力学参数整合，寻找到多成分的动力学总量中心点及离中心点的方差，即为总量一、二阶统计矩。假设中药复方为一个由n个单体成分群构成的体系，其中m个成分服从线性药代动力学，i个成分分别服从一、二、三室模型，N个成分符合非线性药代动力学，S个成分为不规则药动学模型，按照统计矩计算原理，可将各单成分药代动力学研究模型整合起来构成统计矩复合函数模型参数[17]，即复方多成分总量药动学参数，总量零阶矩、总量一阶矩、总量二阶矩等参数公式(4)～(10)如下。, 百拇医药(严云良 戴晓燕)