顺铂耐药的分子机制及中药干预的研究进展(2)
顺铂介导的DNA损伤并不能完全被NER和ICL修复，细胞能够容忍DNA损伤的机制就是跨损伤合成(translesion synthesis，TLS)[19]。TLS由一组特殊的DNA聚合酶执行，TLS聚合酶能够绕过DNA损伤并且参与忍受过程，在哺乳动物中这些聚合酶是：POLH，POLI，POLK，REV1，REV3和REV7，其中POLH和REV3-REV7异二聚体能够绕过顺铂-GG加合物继续合成DNA[20]。在多种细胞中，POLH和REV3的缺失能增强顺铂的敏感性，REV3的过表达能够引起顺铂耐药而且POLH的表达水平与肺癌患者总体存活率有关[21-22]。另外有研究发现POLH缺失的细胞对顺铂、卡波、奥沙利铂更敏感，并且POLH的表达对细胞对顺铂的耐受至关重要[23]。MMR系统能够检测到顺铂介导的DNA损伤，识别GpG链内加合物的MMR系统相关蛋白是MSH2和MLH1。MMR系统不具备修复DNA损伤修复功能，但能够传递促凋亡信号。实验显示顺铂获得性耐药的卵巢癌细胞的MSH2和MLH1突变或者表达下降[24] ......
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