牛黄解毒片的安全性评价(1)
[摘要]含雄黄的牛黄解毒片用于临床已有800余年历史，但由于雄黄含砷，近年来国内外对其关注度高、争议大。对含雄黄的传统中成药而言，目前存在2个认识误区，其一是把雄黄毒性与砒霜相提并论，其二将雄黄贬得一无是处，可有可无，要求从复方中将其去除。含雄黄的牛黄解毒片到底有多毒？该文结合牛黄解毒片的研究进展对此作一综述，并提出不同见解：①以总砷为标准评价含雄黄中药的安全性不妥；②雄黄的服药量和服药时间的长短决定其毒性的大小；③雄黄是中药复方中的有效成分之一， 应作深入研究来决定其取舍。对诸如牛黄解毒片等所含雄黄中成药的经典方剂，应该以严谨的现代科学依据加以评价，才能指导合理、安全应用。
[关键词]牛黄解毒片；雄黄；砷；传统中药；毒性；剂量和用药期限；安全性评价
牛黄解毒片是清热解毒的名方，源于元代《咽喉脉证通论》，至今已有800多年历史，由牛黄、黄芩、雄黄、石膏、大黄、桔梗、冰片和甘草等药组成。临床主要用于火热毒邪炽盛于内，上扰清窍导致的咽喉、牙龈肿痛、口舌生疮、目赤肿痛等。牛黄解毒片属非处方药，因其用途广泛，价格便宜，疗效较好，长期以来一直深受患者青睐[1]。近年来牛黄解毒片所致不良反应引起人们的重视，特别在某些媒体宣传下，牛黄解毒片仿佛一夜之间成了“毒药”，让人不知所从。
, 百拇医药
牛黄解毒片的主要作用是解毒，其大黄、黄芩、桔梗、甘草、生石膏虽用量较大，但毒性极低；牛黄、冰片毒性也较低，且用量较小；唯有雄黄毒性最强。就雄黄而言，目前存在2个认识误区，其一是把雄黄毒性和砒霜相提并论，其二把雄黄贬得一无是处，可有可无，要求去除[2]。《中国药典》含雄黄的内服制剂有24个[1]。由于国际上对砷毒性的普遍关注，从1963年到2005年期间，《中国药典》规定的单味雄黄用量在不断减少，至今其单味药最小用量已经减到原用量的1/6，最大用量已减到原用量的1/10[2]。由于种种原因，成方制剂中雄黄的日用量并未减量。从现有《中国药典》收载含雄黄的品种来看，有半数的雄黄含量超中国标准[2-3]，所有含雄黄复方都超国际标准[4-5]。为科学评价牛黄解毒片的安全性和疗效，本文对其研究现状做一综述，期望通过深入研究有助于揭示其真实面目。
1 牛黄解毒片所含雄黄与剧毒的砒霜
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有人认为“牛黄解毒片其实是毒片”。其依据按照组方，每大片中含50 mg雄黄，其化学成分为硫化砷，遇热分解成剧毒的三氧化二砷(俗称砒霜，主要成分为As2O3)，口服20 mg As2O3即可中毒，100 mg可致死[4]。问题的焦点是雄黄在什么温度下才会变成剧毒的砒霜。雄黄(αAs4S4)是一种含硫和砷的矿石，主要产于低温热液矿床中，常与雌黄(As2S3)、辉锑矿、辰砂共生；产于温泉沉积物和硫质火山喷气孔内沉积物的雄黄，则常与雌黄共生。其不溶于水和盐酸，可溶于硝酸，雄黄属低毒砷化物[6]。雄黄的熔点在310 ℃，高于300 ℃才会完全分解为砷和硫，氧化生成砒霜，也有人认为此氧化过程可起始于150 ℃。雄黄遇热分解变成剧毒的As2O3在常温下是不可能发生的，这是一个缺乏科学依据的误导。
砷自古以来是毒也是药。人们常把雄黄和砒霜(As2O3)及其他含砷毒物混为一谈。其化学结构上的差异见图1。
雄黄入药已有上千年的历史，仅在2010年版药典载有的含雄黄的口服中药成方就有22个。雄黄具有和As2O3相似的抗肿瘤作用，但毒性却小得多[4，7]。而砷酸钠和亚砷酸钠毒性大，没有口服的药用价值。陈竺等证明雄黄可加强中药[8]和化学药，如伊马替尼的抗肿瘤作用[9]，因此有望雄黄抗肿瘤有更多的应用前景。
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2 雄黄的毒性不能与砒霜或其他砷化物相提并论
用极毒的砒霜与雄黄相提并论，这种毒性评价是不科学的[10]。各种砷化物的啮齿类动物LD50比较：As3+为15～44 mg·kg-1，As2O3 32～39 mg·kg-1，As5+ 112～175 mg·kg-1，DMA(二甲基砷酸) 650 mg·kg-1，MMA(甲基砷酸)960 mg·kg-1，雄黄3.2 g·kg-1，砷胆碱6.5 g·kg-1，砷甜菜碱10 g·kg-1[4]。砷的毒性极大地取决其化学物结构、氧化状态和代谢途径，而不同砷化合物的毒性可相差百倍，甚至千倍。如海产品含砷量高于砒霜含砷量上千倍，但可安全食用，原因是其砷化物为有机砷[4]。砒霜(砷与氧结合为As2O3)的急性毒性则数十倍、甚至于百倍于雄黄。如雄黄中可溶性砷的含量从精制前的3.75%降至精制后的0.24%；大鼠灌胃LD50从3.2 g·kg-1增加到25 g·kg-1 [11]，而砒霜则约为40 mg·kg-1[4]。为什么雄黄的毒性小于其他无机砷化物？从药动学角度看，雄黄不溶于水和盐酸，在胃肠道不易分解和吸收[12]。还有报道认为复方中的其他组分还可进一步抑制雄黄中砷的释出，如牛黄解毒片中的大黄、甘草、黄芩、石膏等可减少砷的溶出达60%～85%[13]，安宫牛黄丸中的几种单味药亦均有抑制雄黄中砷的溶出[14]。对此也有不同报道，如含雄黄的牛黄解毒片[15-16]、六神丸[17]、万胜化风丹[18]和安宫牛黄丸[19]，其组织中砷的分布并不低于单用雄黄，所以中药复方抑制雄黄中砷的释出有待进一步证实。雄黄的理化特性决定其较低的生物利用度[4]。纳米雄黄是近年来一个热门的研究课题，纳米雄黄的粒径越小越容易吸收，呈线性关系并显示良好的抗肿瘤活性[7]，但其毒性是否如此尚需深入研究。牛黄解毒片中雄黄质量分数约为6.4%，健康人口服1片(含砷28 mg)后，只有1 mg进入血液，即吸收率只有4%[20]。秦效英等[21]报道，急性早幼粒细胞白血病患者服用硫化砷制剂(将As4S4与柏子仁粉末等比例混合于胶囊)，按体重60 kg计算，每日服砷量3 600 mg，10倍于牛黄解毒片，服用10 d以上血砷和尿砷可达稳态浓度，分别为60 μg·L-1和2 800 μg·L-1)，服药期间病人尿砷排泄量6.8 mg·d-1，估计砷吸收量9.7 mg·d-1，即雄黄的吸收率不足0.3%[21]，而一般亚砷酸、原砷酸钠的吸收可达90%以上[4]。健康志愿者服用牛黄解毒片3 g·d-1(约含雄黄200 mg)，7 d的尿砷累积排泄量均不到给药量的1%[22]，提示其吸收低，大部分由粪便排出。一般认为砷在体内的简要代谢过程为：iAsⅢ(无机砷，上标为砷的价位)→iAsⅤ→MMAⅤ→MMAⅢ→DMAⅢ→DMAⅤ→尿排出[4]。比格犬口服牛黄解毒片或等量雄黄后，测得血砷化学态均为3价DMA，并有少量5价iAsⅤ，未测得AsⅢ或MMA。与雄黄相比，服用牛黄解毒片后DMA的Cmax和AUC明显增加，而t1/2显著减小，提示组方中的砷向DMA的转化增加，消除加快，表明牛黄解毒片复方对砷的药动学有明显影响[23]。, http://www.100md.com(封玉玲 苗加伟 李晶 孙安盛 刘杰)
[关键词]牛黄解毒片；雄黄；砷；传统中药；毒性；剂量和用药期限；安全性评价
牛黄解毒片是清热解毒的名方，源于元代《咽喉脉证通论》，至今已有800多年历史，由牛黄、黄芩、雄黄、石膏、大黄、桔梗、冰片和甘草等药组成。临床主要用于火热毒邪炽盛于内，上扰清窍导致的咽喉、牙龈肿痛、口舌生疮、目赤肿痛等。牛黄解毒片属非处方药，因其用途广泛，价格便宜，疗效较好，长期以来一直深受患者青睐[1]。近年来牛黄解毒片所致不良反应引起人们的重视，特别在某些媒体宣传下，牛黄解毒片仿佛一夜之间成了“毒药”，让人不知所从。
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牛黄解毒片的主要作用是解毒，其大黄、黄芩、桔梗、甘草、生石膏虽用量较大，但毒性极低；牛黄、冰片毒性也较低，且用量较小；唯有雄黄毒性最强。就雄黄而言，目前存在2个认识误区，其一是把雄黄毒性和砒霜相提并论，其二把雄黄贬得一无是处，可有可无，要求去除[2]。《中国药典》含雄黄的内服制剂有24个[1]。由于国际上对砷毒性的普遍关注，从1963年到2005年期间，《中国药典》规定的单味雄黄用量在不断减少，至今其单味药最小用量已经减到原用量的1/6，最大用量已减到原用量的1/10[2]。由于种种原因，成方制剂中雄黄的日用量并未减量。从现有《中国药典》收载含雄黄的品种来看，有半数的雄黄含量超中国标准[2-3]，所有含雄黄复方都超国际标准[4-5]。为科学评价牛黄解毒片的安全性和疗效，本文对其研究现状做一综述，期望通过深入研究有助于揭示其真实面目。
1 牛黄解毒片所含雄黄与剧毒的砒霜
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有人认为“牛黄解毒片其实是毒片”。其依据按照组方，每大片中含50 mg雄黄，其化学成分为硫化砷，遇热分解成剧毒的三氧化二砷(俗称砒霜，主要成分为As2O3)，口服20 mg As2O3即可中毒，100 mg可致死[4]。问题的焦点是雄黄在什么温度下才会变成剧毒的砒霜。雄黄(αAs4S4)是一种含硫和砷的矿石，主要产于低温热液矿床中，常与雌黄(As2S3)、辉锑矿、辰砂共生；产于温泉沉积物和硫质火山喷气孔内沉积物的雄黄，则常与雌黄共生。其不溶于水和盐酸，可溶于硝酸，雄黄属低毒砷化物[6]。雄黄的熔点在310 ℃，高于300 ℃才会完全分解为砷和硫，氧化生成砒霜，也有人认为此氧化过程可起始于150 ℃。雄黄遇热分解变成剧毒的As2O3在常温下是不可能发生的，这是一个缺乏科学依据的误导。
砷自古以来是毒也是药。人们常把雄黄和砒霜(As2O3)及其他含砷毒物混为一谈。其化学结构上的差异见图1。
雄黄入药已有上千年的历史，仅在2010年版药典载有的含雄黄的口服中药成方就有22个。雄黄具有和As2O3相似的抗肿瘤作用，但毒性却小得多[4，7]。而砷酸钠和亚砷酸钠毒性大，没有口服的药用价值。陈竺等证明雄黄可加强中药[8]和化学药，如伊马替尼的抗肿瘤作用[9]，因此有望雄黄抗肿瘤有更多的应用前景。
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2 雄黄的毒性不能与砒霜或其他砷化物相提并论
用极毒的砒霜与雄黄相提并论，这种毒性评价是不科学的[10]。各种砷化物的啮齿类动物LD50比较：As3+为15～44 mg·kg-1，As2O3 32～39 mg·kg-1，As5+ 112～175 mg·kg-1，DMA(二甲基砷酸) 650 mg·kg-1，MMA(甲基砷酸)960 mg·kg-1，雄黄3.2 g·kg-1，砷胆碱6.5 g·kg-1，砷甜菜碱10 g·kg-1[4]。砷的毒性极大地取决其化学物结构、氧化状态和代谢途径，而不同砷化合物的毒性可相差百倍，甚至千倍。如海产品含砷量高于砒霜含砷量上千倍，但可安全食用，原因是其砷化物为有机砷[4]。砒霜(砷与氧结合为As2O3)的急性毒性则数十倍、甚至于百倍于雄黄。如雄黄中可溶性砷的含量从精制前的3.75%降至精制后的0.24%；大鼠灌胃LD50从3.2 g·kg-1增加到25 g·kg-1 [11]，而砒霜则约为40 mg·kg-1[4]。为什么雄黄的毒性小于其他无机砷化物？从药动学角度看，雄黄不溶于水和盐酸，在胃肠道不易分解和吸收[12]。还有报道认为复方中的其他组分还可进一步抑制雄黄中砷的释出，如牛黄解毒片中的大黄、甘草、黄芩、石膏等可减少砷的溶出达60%～85%[13]，安宫牛黄丸中的几种单味药亦均有抑制雄黄中砷的溶出[14]。对此也有不同报道，如含雄黄的牛黄解毒片[15-16]、六神丸[17]、万胜化风丹[18]和安宫牛黄丸[19]，其组织中砷的分布并不低于单用雄黄，所以中药复方抑制雄黄中砷的释出有待进一步证实。雄黄的理化特性决定其较低的生物利用度[4]。纳米雄黄是近年来一个热门的研究课题，纳米雄黄的粒径越小越容易吸收，呈线性关系并显示良好的抗肿瘤活性[7]，但其毒性是否如此尚需深入研究。牛黄解毒片中雄黄质量分数约为6.4%，健康人口服1片(含砷28 mg)后，只有1 mg进入血液，即吸收率只有4%[20]。秦效英等[21]报道，急性早幼粒细胞白血病患者服用硫化砷制剂(将As4S4与柏子仁粉末等比例混合于胶囊)，按体重60 kg计算，每日服砷量3 600 mg，10倍于牛黄解毒片，服用10 d以上血砷和尿砷可达稳态浓度，分别为60 μg·L-1和2 800 μg·L-1)，服药期间病人尿砷排泄量6.8 mg·d-1，估计砷吸收量9.7 mg·d-1，即雄黄的吸收率不足0.3%[21]，而一般亚砷酸、原砷酸钠的吸收可达90%以上[4]。健康志愿者服用牛黄解毒片3 g·d-1(约含雄黄200 mg)，7 d的尿砷累积排泄量均不到给药量的1%[22]，提示其吸收低，大部分由粪便排出。一般认为砷在体内的简要代谢过程为：iAsⅢ(无机砷，上标为砷的价位)→iAsⅤ→MMAⅤ→MMAⅢ→DMAⅢ→DMAⅤ→尿排出[4]。比格犬口服牛黄解毒片或等量雄黄后，测得血砷化学态均为3价DMA，并有少量5价iAsⅤ，未测得AsⅢ或MMA。与雄黄相比，服用牛黄解毒片后DMA的Cmax和AUC明显增加，而t1/2显著减小，提示组方中的砷向DMA的转化增加，消除加快，表明牛黄解毒片复方对砷的药动学有明显影响[23]。, http://www.100md.com(封玉玲 苗加伟 李晶 孙安盛 刘杰)