中药新药申请生产药学审评中的常见问题及建议(1)
[摘要]依据我国现行《药品注册管理办法》(局令第28号)，中药新药的注册申请分为申请临床试验和申请生产(包括新药证书)。从申请临床到获准上市，大约经历10年之久，且申请生产的成功率较低，目前存在问题较多。从药学审评看，主要存在合规性和技术性2个方面的问题。主要表现为不经国家主管部门批准的擅自变更，如：临床试验用样品的制备工艺与批准的工艺有较大改变。技术性问题主要有申报资料不全或申报资料不符合技术审评要求，如：不提供生产工艺验证资料、临床试验用样品的制备工艺及现场检查用生产工艺资料，或提供的资料不符合技术要求等。该文对常见问题进行了总结并提出建议，提醒申请人关注，以便及时发现问题，规避风险，提高注册申请的质量和效率。
[关键词]中药申请生产； 药学审评；问题及建议
依据我国现行《药品注册管理办法》(局令第28号，下称“注册法规”)，中药新药的注册申请分为申请临床试验(下称“申请临床”)和申请生产(包括新药证书，下同)2个阶段，即实施“两报两批”制度。一个产品从申请临床、获准进行临床试验、完成临床试验申报生产、获得新药证书或生产批文，大约经历10年之久，且在临床试验阶段的失败率较高，能够完成临床试验申报生产的品种较少。即使申请生产的品种，不批准率也较高，审评发补率高达100%。可见申请生产品种存在的问题较多。所以中药新药的研究周期长、风险大、成功率低，且是涉及多个学科专业的综合技术，稍有疏忽，就会前功尽弃。随着医学的发展、科技的进步、认知的提高，研究工作需要不断完善。同时，由于注册法规的不断修订，给新药研究也带来巨大的政策风险。所以，新药研究的各个环节都应在符合法规的框架下，围绕保证药品“安全、有效、质量可控稳定”的原则进行。但近年来审评中发现了不少问题，不但影响注册效率，甚至导致注册失败。本文对申请生产药学审评中发现的问题进行归纳总结，提出建议，希望引起关注，从而规避风险，提高注册申请的质量和效率。
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1 中药新药注册申请的相关法规
目前，中药新药注册申请是在符合2001年2月28日公布的《中华人民共和国药品管理法》(主席令第45号，2001年12月1日起施行，下称“管理法”)前提下，执行2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》(局令第28号，下称“注册法规”)。同时，为了遵循中医药研究规律，体现中药注册特点，规范中药注册行为，执行2008年1月7日颁布的《中药注册管理补充规定》(国食药监注[2008]3号，下称“补充规定”)。目前，《药品注册管理办法》(局令第28号)正在修订意见阶段，建议关注新版注册法规的修订意见及相关要求。
2 常见问题
2.1 忽视合法性，擅自变更
2.1.1 擅自变更工艺 《中华人民共和国药品管理法》(2001年10月1日施行)第五章第29条规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量标准、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。可以理解为临床试验用样品的制备工艺、申请生产工艺应与申请临床批准的制备工艺保持一致。若有变更，应按照注册法规附件4中注册事项的第7项“改变影响药品质量的生产工艺”提交补充申请，获得批准后方可。即临床前的制备工艺不能擅自变更，这是法规[1]的要求。同时，2008年1月7日颁布的《中药注册管理补充规定》(国食药监注[2008]3号)第20条规定：临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。可见，中药新药在临床试验期间允许调整制剂工艺和规格，但需要根据制剂工艺调整后对有效性、安全性是否有影响，确定是否提出补充申请。另外，“补充规定”第13条对生产工艺改变导致物质基础的变化程度及对药物的吸收、利用的影响不同，提出了相应的要求。常见问题是工艺变更(如加水量、提取时间等变更)导致物质基础较大变化或明显改变，但没有提出补充申请，没有经过批准而进行临床试验的情况较多，不符合法规要求，从而导致申请失败。建议参照《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》的相关要求，根据工艺变更情况，确定是否提出补充申请。建议工艺变更的合理性研究应在合规性的前提下进行，特别注意2，3类变更的补充申请申报，不可擅自变更。
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2.1.2 处方药味变更 处方药味与申请临床前发生变化，会导致物质基础明显改变，不但影响安全性、有效性，同时违反法规[1-2]要求。如：临床前处方中以黄芩饮片投料，工艺中黄芩单独提取得黄芩提取物，该提取物与2010年版《中国药典》中的黄芩提取物不同，与黄芩苷也不同。但临床试验期间的样品又以符合化学药标准的黄芩苷折合投料。因黄芩苷与黄芩提取物是不同的药味，不但改变了处方组成，同时也涉及中西复方的管理问题，也属于不合规的情况，应引起足够的重视。
2.2 忽视药品注册法规的变化，申报资料不全
目前，现行版“注册法规”实施以来，申报生产(包括新药证书)资料中常见问题有：①不提供工艺验证资料，工艺研究资料仍为申请临床试验时的资料，无生产规模下放大研究资料，而申请临床的工艺研究往往仅为中试规模，无法反映生产规模下工艺的可行性及稳定性，所以，申请生产时需要提交生产规模下3批样品的工艺验证资料，以证明大生产工艺的可行性。也有的即使提供了3批样品生产规模的工艺数据，但不提供生产过程中各工序中间体的得量等详细数据，无法评价工艺稳定性；②不提交现场检查用生产工艺资料或理解有误，与工艺研究资料混淆。分析原因，可能是由于药品研发的周期长，申请人不了解注册法规的变化，不了解有关注册申请的技术要求变化。
“现行版注册法规”附件1要求提交的药学研究资料包括：药学研究综述资料、原辅料的来源及鉴定依据、药材标准及标准物质研究、生产工艺研究及验证资料、质量研究及质量标准制定、检验报告、稳定性考察及内包材选择等7-18号资料[3]。与上一版注册法规相比，药学方面发生了重大变化。其一是对申请生产的新药新提出了“生产现场检查”的要求[3]，即所说的“三合一检查”。其二是12号工艺研究资料中增加了提交“工艺验证资料”的要求。, http://www.100md.com(马秀璟 张永文 阳长明)
[关键词]中药申请生产； 药学审评；问题及建议
依据我国现行《药品注册管理办法》(局令第28号，下称“注册法规”)，中药新药的注册申请分为申请临床试验(下称“申请临床”)和申请生产(包括新药证书，下同)2个阶段，即实施“两报两批”制度。一个产品从申请临床、获准进行临床试验、完成临床试验申报生产、获得新药证书或生产批文，大约经历10年之久，且在临床试验阶段的失败率较高，能够完成临床试验申报生产的品种较少。即使申请生产的品种，不批准率也较高，审评发补率高达100%。可见申请生产品种存在的问题较多。所以中药新药的研究周期长、风险大、成功率低，且是涉及多个学科专业的综合技术，稍有疏忽，就会前功尽弃。随着医学的发展、科技的进步、认知的提高，研究工作需要不断完善。同时，由于注册法规的不断修订，给新药研究也带来巨大的政策风险。所以，新药研究的各个环节都应在符合法规的框架下，围绕保证药品“安全、有效、质量可控稳定”的原则进行。但近年来审评中发现了不少问题，不但影响注册效率，甚至导致注册失败。本文对申请生产药学审评中发现的问题进行归纳总结，提出建议，希望引起关注，从而规避风险，提高注册申请的质量和效率。
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1 中药新药注册申请的相关法规
目前，中药新药注册申请是在符合2001年2月28日公布的《中华人民共和国药品管理法》(主席令第45号，2001年12月1日起施行，下称“管理法”)前提下，执行2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》(局令第28号，下称“注册法规”)。同时，为了遵循中医药研究规律，体现中药注册特点，规范中药注册行为，执行2008年1月7日颁布的《中药注册管理补充规定》(国食药监注[2008]3号，下称“补充规定”)。目前，《药品注册管理办法》(局令第28号)正在修订意见阶段，建议关注新版注册法规的修订意见及相关要求。
2 常见问题
2.1 忽视合法性，擅自变更
2.1.1 擅自变更工艺 《中华人民共和国药品管理法》(2001年10月1日施行)第五章第29条规定：研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量标准、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。可以理解为临床试验用样品的制备工艺、申请生产工艺应与申请临床批准的制备工艺保持一致。若有变更，应按照注册法规附件4中注册事项的第7项“改变影响药品质量的生产工艺”提交补充申请，获得批准后方可。即临床前的制备工艺不能擅自变更，这是法规[1]的要求。同时，2008年1月7日颁布的《中药注册管理补充规定》(国食药监注[2008]3号)第20条规定：临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。可见，中药新药在临床试验期间允许调整制剂工艺和规格，但需要根据制剂工艺调整后对有效性、安全性是否有影响，确定是否提出补充申请。另外，“补充规定”第13条对生产工艺改变导致物质基础的变化程度及对药物的吸收、利用的影响不同，提出了相应的要求。常见问题是工艺变更(如加水量、提取时间等变更)导致物质基础较大变化或明显改变，但没有提出补充申请，没有经过批准而进行临床试验的情况较多，不符合法规要求，从而导致申请失败。建议参照《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》的相关要求，根据工艺变更情况，确定是否提出补充申请。建议工艺变更的合理性研究应在合规性的前提下进行，特别注意2，3类变更的补充申请申报，不可擅自变更。
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2.1.2 处方药味变更 处方药味与申请临床前发生变化，会导致物质基础明显改变，不但影响安全性、有效性，同时违反法规[1-2]要求。如：临床前处方中以黄芩饮片投料，工艺中黄芩单独提取得黄芩提取物，该提取物与2010年版《中国药典》中的黄芩提取物不同，与黄芩苷也不同。但临床试验期间的样品又以符合化学药标准的黄芩苷折合投料。因黄芩苷与黄芩提取物是不同的药味，不但改变了处方组成，同时也涉及中西复方的管理问题，也属于不合规的情况，应引起足够的重视。
2.2 忽视药品注册法规的变化，申报资料不全
目前，现行版“注册法规”实施以来，申报生产(包括新药证书)资料中常见问题有：①不提供工艺验证资料，工艺研究资料仍为申请临床试验时的资料，无生产规模下放大研究资料，而申请临床的工艺研究往往仅为中试规模，无法反映生产规模下工艺的可行性及稳定性，所以，申请生产时需要提交生产规模下3批样品的工艺验证资料，以证明大生产工艺的可行性。也有的即使提供了3批样品生产规模的工艺数据，但不提供生产过程中各工序中间体的得量等详细数据，无法评价工艺稳定性；②不提交现场检查用生产工艺资料或理解有误，与工艺研究资料混淆。分析原因，可能是由于药品研发的周期长，申请人不了解注册法规的变化，不了解有关注册申请的技术要求变化。
“现行版注册法规”附件1要求提交的药学研究资料包括：药学研究综述资料、原辅料的来源及鉴定依据、药材标准及标准物质研究、生产工艺研究及验证资料、质量研究及质量标准制定、检验报告、稳定性考察及内包材选择等7-18号资料[3]。与上一版注册法规相比，药学方面发生了重大变化。其一是对申请生产的新药新提出了“生产现场检查”的要求[3]，即所说的“三合一检查”。其二是12号工艺研究资料中增加了提交“工艺验证资料”的要求。, http://www.100md.com(马秀璟 张永文 阳长明)