基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的探讨(1)
[摘要]中药制剂的生产大多采用比较传统的生产方式，产品的质量更多地依赖于终端控制。对其在生产过程中可能发生的问题不可预测，多数情况下仅依靠经验判断。由此，也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。该文通过介绍中药新药成型工艺的最新研究成果，提出了基于QbD理念的中药新药成型工艺的研发模式，即借鉴粉体学和流体学的基本理论，表征中药制剂原料的物理属性，从加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间相关性研究着手，更科学、合理地设计中药制剂成型工艺，并从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度，预测中试放大和生产过程中可能出现的问题，为中药制剂的研发与生产提供参考，也可为今后逐步实现中药制剂“过程控制”提供支撑。
[关键词]药品质量源于设计(QbD)；成型工艺；物理属性表征；相关性
“安全有效，质量可控”是药品研发过程中首要遵循的原则。对药品质量管理的认识理念不断变化，从“重在检验”(QbT)到“重在生产”(QbP)，直至现在的“药品质量源于设计”(QbD)，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受。美国FDA对QbD的描述是：QbD是动态药品生产管理规范(cGMP)的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。根据QbD理念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，累积翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD的精髓是：只有应用“正确”的过程才能产生出“优质”的产品。国际药业界已逐步将QbD理念用于药品的研发与生产管理、质量控制中[1-2]。
, 百拇医药
中医药产业是我国具有较大优势的传统产业，由于长期以来都是采用比较传统的生产方式，产品质量依靠终端控制远远多于过程控制，产品研究所基于的研发理念也较少考虑工艺过程对产品最终质量的影响。且对所生产的对象即药材、中药制剂原料的产品属性和可生产属性不够了解，对其在生产过程中可能发生的问题不可预测，多数情况下仅依靠经验判断。由此，也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。
在中药制剂成型生产过程中，影响生产过程和制剂质量更多的是制剂原料的理化特性和工艺条件，因此，可以把制剂原料的理化性质认作为“产品属性”，将研究产品属性、成型工艺与最终制剂质量之间的关联性作为研发中药制剂产品的基本理念，在透彻了解他们之间的关系并且建立预测模型的基础上全面设计、开发中药新药制剂。
1 了解制剂原料物理属性并加以表征
对所生产的产品，必须充分了解所生产对象的产品属性。由于制剂成型主要和制剂原料的物理属性有关，且由于中药制剂原料大多为多组分的混合物，其化学属性往往难以描述。因此，关于建立制剂原料属性与成型工艺、产品质量的关联性的研究，主要从物理属性方面考虑。
, http://www.100md.com
大多数中药制剂仍主要以中药材、中药饮片和中药提取物作为制剂原料。中药制剂原料一般有固体(药材粉末、浸膏粉或提取物)、半固体(流浸膏)、液体(中药提取液)3种形态。中药制剂原料(浸膏粉)、散剂、颗粒剂等属于粉体学范畴，中药提取液、液体制剂、半固体制剂属于流变学范畴。因此，可以把中药制剂原料分别视为属于粉体学的研究对象(浸膏粉、颗粒等)和流变学的研究对象(流浸膏、提取液等)，借鉴粉体学和流变学的基本理论将可能与制剂质量相关的制剂原料多种物理性质表征为具体参数，从而为建立制剂原料物理属性与工艺过程、制剂质量关系模式奠定基础。
如吸湿性(hygroscopicity)，大多数中药制剂原料极易吸湿，吸湿后的粉末能诱发出较强的黏性，继而润湿成团或形成块状物，不仅影响物料的流动性和稳定性，而且还会粘附在制药设备表面，给制剂成型过程带来困难。吸湿性的表征参数通常有平衡吸湿量(equilibrium moisture content)、临界相对湿度(critical relative humidity，CRH)。其中平衡吸湿量只能反映到达平衡吸湿点时，物料吸湿的总量，但不能反映物料吸湿的过程特征；临界相对湿度，主要提供研究与生产时的适宜工作环境。因此，笔者借鉴《欧洲药典药品标准编写技术指南》(第3版)收载的吸湿性试验方法，结合制剂原料的吸湿速度和程度参数，对中成药制剂及制剂原料的吸湿性进行表征和界定，具体方法如下。
, http://www.100md.com
取干燥的具塞称量瓶，于25 ℃相对湿度80%的条件下吸湿24 h，精密称定质量(m1)。
取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1 mm，精密称定质量(m2)。
将称量瓶敞口，在上述恒湿条件下分别于0.5，1，2，3，6，9，12，24 h精密称定质量(mt)。
计算吸湿增重率，以时间为自变量，吸湿增重为纵坐标，绘制吸湿-时间曲线，并进行二项式拟合得吸湿方程w=at2+bt+c，式中w为吸湿增重，t为时间，a，b，c分别为常数。则吸湿初速度为b，吸湿加速度为2a。增重率=(mt-m2)/(m2-m1)×100%。
吸湿性特征描述与吸湿性增重的界定。根据笔者对几十种中药制剂及制剂原料的初步研究，可将中药制剂、制剂原料初步分为潮解、极具吸湿性、有吸湿性、略有吸湿性、无或几乎无吸湿性等5个类型，并确定相应的特征参数范围。①潮解：吸收足量水分形成液体。②极具吸湿性：吸湿增重不小于15%。第Ⅰ亚类：吸湿初速度1.9～2.8或吸湿加速度大于-0.23～-0.17；第Ⅱ亚类：吸湿初速度1.3～1.9或吸湿加速度≥-0.16。③有吸湿性：吸湿增重小于15%但不小于2%。第Ⅲ亚类：吸湿初速度1.2～1.9或吸湿加速度大于-0.13～-0.03；第Ⅳ亚类：吸湿初速度0.1～1.2或吸湿加速度-0.04～0。④略有吸湿性：吸湿增重小于2%但不小于0.2%。⑤无或几乎无吸湿性：吸湿增重小于0.2%。, http://www.100md.com(冯怡 洪燕龙 鲜洁晨 杜若飞 赵立杰 沈岚)
[关键词]药品质量源于设计(QbD)；成型工艺；物理属性表征；相关性
“安全有效，质量可控”是药品研发过程中首要遵循的原则。对药品质量管理的认识理念不断变化，从“重在检验”(QbT)到“重在生产”(QbP)，直至现在的“药品质量源于设计”(QbD)，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受。美国FDA对QbD的描述是：QbD是动态药品生产管理规范(cGMP)的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。根据QbD理念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，累积翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD的精髓是：只有应用“正确”的过程才能产生出“优质”的产品。国际药业界已逐步将QbD理念用于药品的研发与生产管理、质量控制中[1-2]。
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中医药产业是我国具有较大优势的传统产业，由于长期以来都是采用比较传统的生产方式，产品质量依靠终端控制远远多于过程控制，产品研究所基于的研发理念也较少考虑工艺过程对产品最终质量的影响。且对所生产的对象即药材、中药制剂原料的产品属性和可生产属性不够了解，对其在生产过程中可能发生的问题不可预测，多数情况下仅依靠经验判断。由此，也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。
在中药制剂成型生产过程中，影响生产过程和制剂质量更多的是制剂原料的理化特性和工艺条件，因此，可以把制剂原料的理化性质认作为“产品属性”，将研究产品属性、成型工艺与最终制剂质量之间的关联性作为研发中药制剂产品的基本理念，在透彻了解他们之间的关系并且建立预测模型的基础上全面设计、开发中药新药制剂。
1 了解制剂原料物理属性并加以表征
对所生产的产品，必须充分了解所生产对象的产品属性。由于制剂成型主要和制剂原料的物理属性有关，且由于中药制剂原料大多为多组分的混合物，其化学属性往往难以描述。因此，关于建立制剂原料属性与成型工艺、产品质量的关联性的研究，主要从物理属性方面考虑。
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大多数中药制剂仍主要以中药材、中药饮片和中药提取物作为制剂原料。中药制剂原料一般有固体(药材粉末、浸膏粉或提取物)、半固体(流浸膏)、液体(中药提取液)3种形态。中药制剂原料(浸膏粉)、散剂、颗粒剂等属于粉体学范畴，中药提取液、液体制剂、半固体制剂属于流变学范畴。因此，可以把中药制剂原料分别视为属于粉体学的研究对象(浸膏粉、颗粒等)和流变学的研究对象(流浸膏、提取液等)，借鉴粉体学和流变学的基本理论将可能与制剂质量相关的制剂原料多种物理性质表征为具体参数，从而为建立制剂原料物理属性与工艺过程、制剂质量关系模式奠定基础。
如吸湿性(hygroscopicity)，大多数中药制剂原料极易吸湿，吸湿后的粉末能诱发出较强的黏性，继而润湿成团或形成块状物，不仅影响物料的流动性和稳定性，而且还会粘附在制药设备表面，给制剂成型过程带来困难。吸湿性的表征参数通常有平衡吸湿量(equilibrium moisture content)、临界相对湿度(critical relative humidity，CRH)。其中平衡吸湿量只能反映到达平衡吸湿点时，物料吸湿的总量，但不能反映物料吸湿的过程特征；临界相对湿度，主要提供研究与生产时的适宜工作环境。因此，笔者借鉴《欧洲药典药品标准编写技术指南》(第3版)收载的吸湿性试验方法，结合制剂原料的吸湿速度和程度参数，对中成药制剂及制剂原料的吸湿性进行表征和界定，具体方法如下。
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取干燥的具塞称量瓶，于25 ℃相对湿度80%的条件下吸湿24 h，精密称定质量(m1)。
取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1 mm，精密称定质量(m2)。
将称量瓶敞口，在上述恒湿条件下分别于0.5，1，2，3，6，9，12，24 h精密称定质量(mt)。
计算吸湿增重率，以时间为自变量，吸湿增重为纵坐标，绘制吸湿-时间曲线，并进行二项式拟合得吸湿方程w=at2+bt+c，式中w为吸湿增重，t为时间，a，b，c分别为常数。则吸湿初速度为b，吸湿加速度为2a。增重率=(mt-m2)/(m2-m1)×100%。
吸湿性特征描述与吸湿性增重的界定。根据笔者对几十种中药制剂及制剂原料的初步研究，可将中药制剂、制剂原料初步分为潮解、极具吸湿性、有吸湿性、略有吸湿性、无或几乎无吸湿性等5个类型，并确定相应的特征参数范围。①潮解：吸收足量水分形成液体。②极具吸湿性：吸湿增重不小于15%。第Ⅰ亚类：吸湿初速度1.9～2.8或吸湿加速度大于-0.23～-0.17；第Ⅱ亚类：吸湿初速度1.3～1.9或吸湿加速度≥-0.16。③有吸湿性：吸湿增重小于15%但不小于2%。第Ⅲ亚类：吸湿初速度1.2～1.9或吸湿加速度大于-0.13～-0.03；第Ⅳ亚类：吸湿初速度0.1～1.2或吸湿加速度-0.04～0。④略有吸湿性：吸湿增重小于2%但不小于0.2%。⑤无或几乎无吸湿性：吸湿增重小于0.2%。, http://www.100md.com(冯怡 洪燕龙 鲜洁晨 杜若飞 赵立杰 沈岚)