以再评价为契机的中药上市后系统研究(1)
[收稿日期]2014-07-21
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]中药上市后的研究是从应用到机制的系统研究，既要开展宏观的临床评价，又要以此为切入点开展微观的机制研究，而后再将机制研究的成果应用于临床，形成良性循环。这一系统的研究需跳出中医药学科的领域，以大科学的思维开展多学科合作来完成，应建立多学科的研究团队，切实发挥产学研联盟和多学科联合体的作用，寻求新型的举国体制，建立适宜的机制以保障其运行。
[关键词]中药上市后再评价； 系统研究； 机制研究； 运行机制
, http://www.100md.com
中医药是农业文明的产物，具有人文和自然的双重属性，具有非线性、不确定的特征。近年来中药的研究，很大程度上是在克服这种不确定性。有些工作取得了很好的效果，比如针对种质资源、土壤墒情、工艺设计、质量控制等的过程管理；但也要看到，有些不确定性是无需克服甚至可以加以利用的，比如对临床定位无止境的探索，这是自然的混沌，那么就是蕴涵临床价值的所在。这是中药的原创思维，要通过上市后再评价挖掘其潜力，弘扬其优势。
与上市前严格针对药品自身的研究不同，中药上市后再评价就是要针对中药的使用问题展开研究。这是中药产生临床效益的最后一环，也是最重要的一环。中药自然混沌的特性，决定了中医药学人们要好好研究药品的使用问题，也就决定了中药上市后再评价的重要性。但是，上市后再评价不是上市后研究的全部内容，而只是其宏观的部分。上市前的研究是从机制到应用，上市后的研究是从应用到机制。评价药物在不同人群、针对不同疾病/证候、应用在不同的治疗方案中的有效性、安全性和经济学性质，是知其然；以此为切入，开展微观的机制研究，搞清楚为什么会有这样的有效性、安全性和经济学性质，是知其所以然。既要知其然，又要知其所以然，这样才能形成良性的回馈和循环。上市后的研究，要将宏观与微观相结合，使应用研究与机制研究相辅相成，相互促进，才能将品种做大做强。
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1中药上市后系统研究的思路
中药上市后系统研究的总体思路是评价和机制两条腿走路。两条腿都要强，更要配合好，这样品种才能走得长远。
1.1中药上市后再评价中药上市后再评价主要不是针对中药本身的评价，而是对中药应用的评价。要研究它应用于什么样的病证、什么样的病情程度、病证的哪个发展阶段，应用于什么人群，什么时机介入，什么样的用法用量才能取得好的疗效，同时不良反应最少，而经济学上最适宜；还要评价药物原料的可持续性、生产工艺的复杂度、产品运输和使用的便捷性等。这些都是针对中药自然属性的评价。然而，不要忽略其人文属性的评价，这就涉及到文化、民族、宗教、社会等问题，这些也是上市后再评价的内容。
评价中药的自然属性，应突出中药的特点。中药要在中医理论的指导下应用，这是它发挥疗效和避免不良反应发生的关键点。上市后再评价就要在充分彰显中药特点的前提下整合各方面的证据。循证医学对证据分级很必要，然而上市后再评价不要忽略低等级的证据，而要更加注重各种等级证据的收集和整合。上市后的各种数据，主动监测的数据、被动监测的数据、电子医疗数据、文献数据都可以作为评价的证据，关键是要整合证据。
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评价中药的人文属性，就要将中药放到不同的文化、民族和宗教之中，放到不同的社会阶层中去考察，从这些个角度评价中药的可及性。中药一般来源于天然动植物或矿物，有些在某些民族或宗教中是禁忌的。世界上五大宗教，基督教、天主教、伊斯兰教、佛教和道教都有饮食禁忌；我国的许多民族，如满族、蒙古族、朝鲜族、傣族、回族、土族、黎族、高山族等也都禁食某些动植物；同时，动物保护主义的思潮席卷全球，许多人对于中药中所含的某些动物成分十分抵制；另外，出于社会情感，对于紫河车、血余炭之类制品，很多人都是不能接受的。这就是药物的人文属性，也会影响药物的可及性，也是中药上市后再评价的内容。
1.2中药上市后的机制研究中医药是从临床中来，到临床中去。中药上市不是一劳永逸，要以临床评价的成果为线索，深入研究其效应机制，而后搞清楚其所以然。上市后机制研究的特点是针对性强，先发现临床现象，再开展机制研究，而后将机制研究的成果反馈临床，推广应用到临床实践中去。机制研究的目的是搞清楚在特定病证和病情的背景之下，药在人体上发生作用的过程和环节。因此，着眼于人还是着眼于药，是上市后机制研究的2个最重要的视角。
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首先讲人的问题。中医药学禀持以人为本的价值观，注重人的个体差异，倡导以辨证论治为核心的个体化治疗，习惯从人的角度看问题。事实上中药的疗效和不良反应也都与患者的个体状况密切相关。比如中药注射剂，一般而言过敏反应发生率都在千分之一以下的水平，这个水平的发生率，毫无疑问人体的免疫状态在其中起重要的作用。因此以宏观的再评价成果为线索，开展针对个体差异的机制研究，应用免疫毒理学、免疫组库等现代科学技术方法，从基因、蛋白，从生物信息学的层面揭示个体状态对中药临床价值的影响。
药的问题要关注药物之间的相互作用。近代疾病谱发生变化，冠心病、肿瘤等疾病成为主要的公共卫生问题，这些病很难用一种药物治愈，因而经常联合用药，这是临床要面对的现实问题。中药上市后研究就要朝向真实世界，解决临床问题。要搞清楚两药联合发生了什么变化？产生了怎样的药效学与药代动力学过程？通过这些研究产生证据，回馈临床。联合用药的机制研究是个大课题，解决的是共性的临床问题，要做好长期坚持的准备，要实实在在地做下去。
1.3中药上市后证据的整合中医药是以辨证论治为核心的诊疗体系，与西方医学以病为核心的体系有所不同。毋庸讳言，中西医2种体系的冲突仍然存在。这就牵涉到共识疗效的问题。评价药物的疗效，采用随机化盲法对照，循证临床试验分为治疗组和对照组，其研究结果很容易被肯定，但它不一定符合中医中药自身的学术规律。中药上市后的评价不全是随机对照实验(RCT)，循证医学对于药品评价很重要，但要适应中药学的特点。对于循证医学，正确的态度是一学、二用、三改进，还要分析它的局限性；要克服其局限性，我主人随，迈向真实世界。中药临床应用的真实世界，要从各个角度去评价，不一定是经典的RCT，更多的是整合多种级别的证据。, 百拇医药(王永炎 王志飞 谢雁鸣)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]中药上市后的研究是从应用到机制的系统研究，既要开展宏观的临床评价，又要以此为切入点开展微观的机制研究，而后再将机制研究的成果应用于临床，形成良性循环。这一系统的研究需跳出中医药学科的领域，以大科学的思维开展多学科合作来完成，应建立多学科的研究团队，切实发挥产学研联盟和多学科联合体的作用，寻求新型的举国体制，建立适宜的机制以保障其运行。
[关键词]中药上市后再评价； 系统研究； 机制研究； 运行机制
, http://www.100md.com
中医药是农业文明的产物，具有人文和自然的双重属性，具有非线性、不确定的特征。近年来中药的研究，很大程度上是在克服这种不确定性。有些工作取得了很好的效果，比如针对种质资源、土壤墒情、工艺设计、质量控制等的过程管理；但也要看到，有些不确定性是无需克服甚至可以加以利用的，比如对临床定位无止境的探索，这是自然的混沌，那么就是蕴涵临床价值的所在。这是中药的原创思维，要通过上市后再评价挖掘其潜力，弘扬其优势。
与上市前严格针对药品自身的研究不同，中药上市后再评价就是要针对中药的使用问题展开研究。这是中药产生临床效益的最后一环，也是最重要的一环。中药自然混沌的特性，决定了中医药学人们要好好研究药品的使用问题，也就决定了中药上市后再评价的重要性。但是，上市后再评价不是上市后研究的全部内容，而只是其宏观的部分。上市前的研究是从机制到应用，上市后的研究是从应用到机制。评价药物在不同人群、针对不同疾病/证候、应用在不同的治疗方案中的有效性、安全性和经济学性质，是知其然；以此为切入，开展微观的机制研究，搞清楚为什么会有这样的有效性、安全性和经济学性质，是知其所以然。既要知其然，又要知其所以然，这样才能形成良性的回馈和循环。上市后的研究，要将宏观与微观相结合，使应用研究与机制研究相辅相成，相互促进，才能将品种做大做强。
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1中药上市后系统研究的思路
中药上市后系统研究的总体思路是评价和机制两条腿走路。两条腿都要强，更要配合好，这样品种才能走得长远。
1.1中药上市后再评价中药上市后再评价主要不是针对中药本身的评价，而是对中药应用的评价。要研究它应用于什么样的病证、什么样的病情程度、病证的哪个发展阶段，应用于什么人群，什么时机介入，什么样的用法用量才能取得好的疗效，同时不良反应最少，而经济学上最适宜；还要评价药物原料的可持续性、生产工艺的复杂度、产品运输和使用的便捷性等。这些都是针对中药自然属性的评价。然而，不要忽略其人文属性的评价，这就涉及到文化、民族、宗教、社会等问题，这些也是上市后再评价的内容。
评价中药的自然属性，应突出中药的特点。中药要在中医理论的指导下应用，这是它发挥疗效和避免不良反应发生的关键点。上市后再评价就要在充分彰显中药特点的前提下整合各方面的证据。循证医学对证据分级很必要，然而上市后再评价不要忽略低等级的证据，而要更加注重各种等级证据的收集和整合。上市后的各种数据，主动监测的数据、被动监测的数据、电子医疗数据、文献数据都可以作为评价的证据，关键是要整合证据。
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评价中药的人文属性，就要将中药放到不同的文化、民族和宗教之中，放到不同的社会阶层中去考察，从这些个角度评价中药的可及性。中药一般来源于天然动植物或矿物，有些在某些民族或宗教中是禁忌的。世界上五大宗教，基督教、天主教、伊斯兰教、佛教和道教都有饮食禁忌；我国的许多民族，如满族、蒙古族、朝鲜族、傣族、回族、土族、黎族、高山族等也都禁食某些动植物；同时，动物保护主义的思潮席卷全球，许多人对于中药中所含的某些动物成分十分抵制；另外，出于社会情感，对于紫河车、血余炭之类制品，很多人都是不能接受的。这就是药物的人文属性，也会影响药物的可及性，也是中药上市后再评价的内容。
1.2中药上市后的机制研究中医药是从临床中来，到临床中去。中药上市不是一劳永逸，要以临床评价的成果为线索，深入研究其效应机制，而后搞清楚其所以然。上市后机制研究的特点是针对性强，先发现临床现象，再开展机制研究，而后将机制研究的成果反馈临床，推广应用到临床实践中去。机制研究的目的是搞清楚在特定病证和病情的背景之下，药在人体上发生作用的过程和环节。因此，着眼于人还是着眼于药，是上市后机制研究的2个最重要的视角。
, http://www.100md.com
首先讲人的问题。中医药学禀持以人为本的价值观，注重人的个体差异，倡导以辨证论治为核心的个体化治疗，习惯从人的角度看问题。事实上中药的疗效和不良反应也都与患者的个体状况密切相关。比如中药注射剂，一般而言过敏反应发生率都在千分之一以下的水平，这个水平的发生率，毫无疑问人体的免疫状态在其中起重要的作用。因此以宏观的再评价成果为线索，开展针对个体差异的机制研究，应用免疫毒理学、免疫组库等现代科学技术方法，从基因、蛋白，从生物信息学的层面揭示个体状态对中药临床价值的影响。
药的问题要关注药物之间的相互作用。近代疾病谱发生变化，冠心病、肿瘤等疾病成为主要的公共卫生问题，这些病很难用一种药物治愈，因而经常联合用药，这是临床要面对的现实问题。中药上市后研究就要朝向真实世界，解决临床问题。要搞清楚两药联合发生了什么变化？产生了怎样的药效学与药代动力学过程？通过这些研究产生证据，回馈临床。联合用药的机制研究是个大课题，解决的是共性的临床问题，要做好长期坚持的准备，要实实在在地做下去。
1.3中药上市后证据的整合中医药是以辨证论治为核心的诊疗体系，与西方医学以病为核心的体系有所不同。毋庸讳言，中西医2种体系的冲突仍然存在。这就牵涉到共识疗效的问题。评价药物的疗效，采用随机化盲法对照，循证临床试验分为治疗组和对照组，其研究结果很容易被肯定，但它不一定符合中医中药自身的学术规律。中药上市后的评价不全是随机对照实验(RCT)，循证医学对于药品评价很重要，但要适应中药学的特点。对于循证医学，正确的态度是一学、二用、三改进，还要分析它的局限性；要克服其局限性，我主人随，迈向真实世界。中药临床应用的真实世界，要从各个角度去评价，不一定是经典的RCT，更多的是整合多种级别的证据。, 百拇医药(王永炎 王志飞 谢雁鸣)