中药上市后评价的机遇与挑战(1)
[收稿日期]2014-07-25
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2011ZX09304-08)
[通信作者]*杜晓曦，主任药师，主要从事药品技术评价与药品风险管理，Tel：(010)68586013，E-mail：Duxiaoxi@cdr.gov.cn
[摘要]上市后评价是对药品临床应用的风险、效益等进行全面、系统评估的过程，科学系统的上市后评价结果，既可为中药临床安全用药提供数据支持，也是监管部门制订风险管理措施的可靠依据。随着人民群众治疗及预防疾病的需求不断增加，中药的应用更加广泛，安全性问题也日益凸显。如何早期发现中药安全风险信号，有针对性的开展中药上市后评价研究，及时控制风险，已成为中医药产业发展中的挑战性问题。
[关键词]中药；上市后评价；不良反应监测
, http://www.100md.com
随着中药的广泛应用，中药的“安全性问题”日益引起世界范围内的关注。自上世纪末马兜铃酸事件以来，千柏鼻炎片、复方芦荟胶囊、雷公藤制剂、麻黄制剂等中药的“安全性问题”陆续被国内外药政监管部门通报，造成较大负面影响。2013年，云南白药(乌头碱)、四磨汤(含槟榔制剂)、维C银翘片(硫磺熏制药材)、牛黄千金散(含汞制剂)、牛黄解毒片(含砷制剂)及胃肠安丸(含麝香制剂)等中药的“安全性问题”先后成为媒体关注的热点。
1安全性评价是中药上市后评价的主要内容
安全、有效、质量可控是国内外药品监管的基本原则。药品安全在先，既是业界的共识，也是药品研究的出发点及立足点。限于样本量、随访周期及伦理学要求等因素，药品上市前评价一般难以研究长期多疗程、特殊人群、联合用药及食物对有效性、安全性的影响，难以观察到罕见严重不良反应，难以观察到迟发毒性反应；受安全性指标设置的限制，难以观察到特殊的毒性反应。由于药品上市前评价存在难以逾越的局限性，批准上市的药品仍需通过科学规范的上市后评价，在药品广泛使用条件下，研究各种因素对药品有效性、安全性的影响，系统评估其风险效益，为临床安全用药提供数据支持。
, 百拇医药
中药的安全性评价是一个复杂命题，①组方复杂，一般由数味甚至数十味药材组方而成；②成分复杂，中药制剂多为复方必然成分复杂，少数单方制剂也包含多种成分，单一成分制剂少之又少；③机制复杂，药效和毒性一般涉及多种作用机制；④综合效应，药效和毒性一般为多成分、多靶点效应的综合表现；⑤蓄积毒性，较多中药的毒性与长期用药、毒性物质蓄积有关；⑥个体化用药，中医讲究辨证施治、随证加减；⑦联合用药，中药多作用和缓，临床多需联合用药。中药的毒性涉及多种复杂因素，虽然中药已有数千年的应用历史，现代中药成方制剂也有多年的临床应用经验，许多中药新药上市前还进行了基础及临床研究，由于中药及其应用的复杂性，在安全性的认识方面，中药仍存在较多不足。因此，现阶段中药制剂上市后评价的重点应当是安全性评价。
1.1源于药材及饮片的风险因素中药制剂以中药材为原料，中药饮片是指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品，源于药材及饮片的风险因素会对中药的安全性造成不利影响。①药材基原，部分药材在长期应用过程中，存在名称更替、同名异物、基原变异等情况，有时会导致不同程度的安全性问题[1]。如马兜铃科的关木通，自清代起被作为木通科木通的替代品混用，导致严重的马兜铃酸肾病(AAN)。②产地及栽培，道地药材是人们传统公认且来源于特定产地的名优正品药材[2]；农残及重金属超标影响药材的安全性，多与种植因素有关。③炮制，药材经炮制后，不仅可以提高药效或改变药性、降低药物的毒副作用，而且方便存储，是中药传统制药技术的集中体现和核心[3]。药材未经炮制或炮制不规范也会导致安全性问题，生何首乌较之制何首乌可能更易导致肝损伤，用硫磺过度熏蒸后药材的二氧化硫残留也存在一定毒性。
, 百拇医药
1.2成分复杂，毒性物质基础不明确与化学药品相比，中药成分复杂多变，多药、多成分，原料药、中间体、半成品，生产工艺、质量标准等存在标准化难、多样性、多变化的特点[4]。中医遣药组方以 “君臣佐使”为原则，依据组方中各药在方中的地位及配伍后的性效变化规律指导临床合理用药。中成药中多成分相互作用，可起到增效减毒的功效，体现为中药的总体安全性优于化药。中药多复方用药，成分复杂，即是中药的优势，也带来很多不足，其中最为突出的问题就是毒性物质基础不清，难以有针对性的采取风险控制措施。
1.3批间质量差异会导致安全性风险中药成分复杂，质量可控性相对较低，批间质量存在一定差异，表现为某些批次的中药制剂不良反应发生频次高于其他批次，甚至会导致明显的聚集性不良反应(同品种、同企业、同批号短时间多例不良反应)。2013年8月，国家食品药品监督管理总局对四川升和药业股份有限公司丹参注射液的安全性问题进行了通报，该企业部分批次的丹参注射液先后在多个省份发生严重不良事件。如何控制中药制剂批间的质量差异，已成为业界研究与关注的重要问题。
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1.4重要脏器的毒性风险仍需研究近年来研究发现，某些中药可能对肝肾等重要脏器有一定毒性，个别传统认为较为安全的中药在广泛应用过程中也逐步暴露出不同程度的安全性问题。文献研究显示，补骨脂可能对肝功能有一定影响，大剂量补骨脂可能会造成肝损害[5]。2014年7月16日，国家食品药品监督管理总局发布第61期《药品不良反应信息通报》，监测数据和文献报道提示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加此风险。
香加皮为萝蘑科植物杠柳的干燥根皮，具有“利水消肿，祛风湿，强筋骨”的功效。文献研究显示，香加皮中含有强心苷类化合物杠柳毒苷，可加强心肌收缩力，减慢心率，在治疗难治性心衰方面有明显优势，但误用、超剂量使用或长期服用时可能导致心率减慢、早搏、房室传导阻滞等严重心律失常[6]。益母草为唇形科植物益母草的地上部分，具有活血调经，利尿消肿，清热解毒的功效。近年来的研究显示，大鼠灌胃给予大剂量的益母草提取物，可能导致不同程度的大鼠肾髓质形态学改变，临床也有涉及益母草制剂肾毒性的个案报告[7]。, 百拇医药(杜晓曦 宋海波 任经天 杨乐 郭晓昕 逄瑜)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2011ZX09304-08)
[通信作者]*杜晓曦，主任药师，主要从事药品技术评价与药品风险管理，Tel：(010)68586013，E-mail：Duxiaoxi@cdr.gov.cn
[摘要]上市后评价是对药品临床应用的风险、效益等进行全面、系统评估的过程，科学系统的上市后评价结果，既可为中药临床安全用药提供数据支持，也是监管部门制订风险管理措施的可靠依据。随着人民群众治疗及预防疾病的需求不断增加，中药的应用更加广泛，安全性问题也日益凸显。如何早期发现中药安全风险信号，有针对性的开展中药上市后评价研究，及时控制风险，已成为中医药产业发展中的挑战性问题。
[关键词]中药；上市后评价；不良反应监测
, http://www.100md.com
随着中药的广泛应用，中药的“安全性问题”日益引起世界范围内的关注。自上世纪末马兜铃酸事件以来，千柏鼻炎片、复方芦荟胶囊、雷公藤制剂、麻黄制剂等中药的“安全性问题”陆续被国内外药政监管部门通报，造成较大负面影响。2013年，云南白药(乌头碱)、四磨汤(含槟榔制剂)、维C银翘片(硫磺熏制药材)、牛黄千金散(含汞制剂)、牛黄解毒片(含砷制剂)及胃肠安丸(含麝香制剂)等中药的“安全性问题”先后成为媒体关注的热点。
1安全性评价是中药上市后评价的主要内容
安全、有效、质量可控是国内外药品监管的基本原则。药品安全在先，既是业界的共识，也是药品研究的出发点及立足点。限于样本量、随访周期及伦理学要求等因素，药品上市前评价一般难以研究长期多疗程、特殊人群、联合用药及食物对有效性、安全性的影响，难以观察到罕见严重不良反应，难以观察到迟发毒性反应；受安全性指标设置的限制，难以观察到特殊的毒性反应。由于药品上市前评价存在难以逾越的局限性，批准上市的药品仍需通过科学规范的上市后评价，在药品广泛使用条件下，研究各种因素对药品有效性、安全性的影响，系统评估其风险效益，为临床安全用药提供数据支持。
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中药的安全性评价是一个复杂命题，①组方复杂，一般由数味甚至数十味药材组方而成；②成分复杂，中药制剂多为复方必然成分复杂，少数单方制剂也包含多种成分，单一成分制剂少之又少；③机制复杂，药效和毒性一般涉及多种作用机制；④综合效应，药效和毒性一般为多成分、多靶点效应的综合表现；⑤蓄积毒性，较多中药的毒性与长期用药、毒性物质蓄积有关；⑥个体化用药，中医讲究辨证施治、随证加减；⑦联合用药，中药多作用和缓，临床多需联合用药。中药的毒性涉及多种复杂因素，虽然中药已有数千年的应用历史，现代中药成方制剂也有多年的临床应用经验，许多中药新药上市前还进行了基础及临床研究，由于中药及其应用的复杂性，在安全性的认识方面，中药仍存在较多不足。因此，现阶段中药制剂上市后评价的重点应当是安全性评价。
1.1源于药材及饮片的风险因素中药制剂以中药材为原料，中药饮片是指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品，源于药材及饮片的风险因素会对中药的安全性造成不利影响。①药材基原，部分药材在长期应用过程中，存在名称更替、同名异物、基原变异等情况，有时会导致不同程度的安全性问题[1]。如马兜铃科的关木通，自清代起被作为木通科木通的替代品混用，导致严重的马兜铃酸肾病(AAN)。②产地及栽培，道地药材是人们传统公认且来源于特定产地的名优正品药材[2]；农残及重金属超标影响药材的安全性，多与种植因素有关。③炮制，药材经炮制后，不仅可以提高药效或改变药性、降低药物的毒副作用，而且方便存储，是中药传统制药技术的集中体现和核心[3]。药材未经炮制或炮制不规范也会导致安全性问题，生何首乌较之制何首乌可能更易导致肝损伤，用硫磺过度熏蒸后药材的二氧化硫残留也存在一定毒性。
, 百拇医药
1.2成分复杂，毒性物质基础不明确与化学药品相比，中药成分复杂多变，多药、多成分，原料药、中间体、半成品，生产工艺、质量标准等存在标准化难、多样性、多变化的特点[4]。中医遣药组方以 “君臣佐使”为原则，依据组方中各药在方中的地位及配伍后的性效变化规律指导临床合理用药。中成药中多成分相互作用，可起到增效减毒的功效，体现为中药的总体安全性优于化药。中药多复方用药，成分复杂，即是中药的优势，也带来很多不足，其中最为突出的问题就是毒性物质基础不清，难以有针对性的采取风险控制措施。
1.3批间质量差异会导致安全性风险中药成分复杂，质量可控性相对较低，批间质量存在一定差异，表现为某些批次的中药制剂不良反应发生频次高于其他批次，甚至会导致明显的聚集性不良反应(同品种、同企业、同批号短时间多例不良反应)。2013年8月，国家食品药品监督管理总局对四川升和药业股份有限公司丹参注射液的安全性问题进行了通报，该企业部分批次的丹参注射液先后在多个省份发生严重不良事件。如何控制中药制剂批间的质量差异，已成为业界研究与关注的重要问题。
, http://www.100md.com
1.4重要脏器的毒性风险仍需研究近年来研究发现，某些中药可能对肝肾等重要脏器有一定毒性，个别传统认为较为安全的中药在广泛应用过程中也逐步暴露出不同程度的安全性问题。文献研究显示，补骨脂可能对肝功能有一定影响，大剂量补骨脂可能会造成肝损害[5]。2014年7月16日，国家食品药品监督管理总局发布第61期《药品不良反应信息通报》，监测数据和文献报道提示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加此风险。
香加皮为萝蘑科植物杠柳的干燥根皮，具有“利水消肿，祛风湿，强筋骨”的功效。文献研究显示，香加皮中含有强心苷类化合物杠柳毒苷，可加强心肌收缩力，减慢心率，在治疗难治性心衰方面有明显优势，但误用、超剂量使用或长期服用时可能导致心率减慢、早搏、房室传导阻滞等严重心律失常[6]。益母草为唇形科植物益母草的地上部分，具有活血调经，利尿消肿，清热解毒的功效。近年来的研究显示，大鼠灌胃给予大剂量的益母草提取物，可能导致不同程度的大鼠肾髓质形态学改变，临床也有涉及益母草制剂肾毒性的个案报告[7]。, 百拇医药(杜晓曦 宋海波 任经天 杨乐 郭晓昕 逄瑜)