基于电子医疗病例的缺血性中风病药物群组模块思路探讨(1)
[收稿日期]2014-07-14
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502030)；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目(ZZ0808016)；中国中医科学院博士研究生创新人才培养基金项目
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]杨薇，博士研究生，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：(010)64014411-3316， E-mail：ywonline@163.com
[摘要]缺血性中风病是高发病率、高病死率、高致残率的临床常见病多发病，临床实践中大型综合医院治疗缺血性中风病急性期时常同时使用多种中西药物，依据生物学“模块化理论”，不同特征的患者使用药物也有所不同，同为治疗该种疾病的药物组合之间可能具有多种拓扑结构特征，即模块(modular)。该研究提出在全国20家大型综合医院的电子医疗病例组成的数据库中，建立缺血性中风病急性期药物复杂网络，采用复杂网络分析及数据挖掘等方法，探索建立针对不同缺血性中风病患者人群的若干个中西药物群组模块，阐释其结构与功能特点，探索适宜人群并评价药物群组模块在临床使用中的有效性及安全性，为优化缺血性中风病临床治疗方案提供方向，为联合用药研究提供新的方法，也为中西药物联合使用方案进入指南提供依据。
, 百拇医药
[关键词]缺血性中风病；药物群组模块；电子医疗病例；复杂网络
中风病是临床常见多发病，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点，对患者本人及家庭造成的损害及负担极其严重。据流行病学调查统计[1]，近年来我国中风病发病率、患病率成增高趋势，常见发病年龄增高，地理分布呈现“北高南低”规律。缺血性中风病(又称急性缺血性脑卒中，脑梗死)占全部脑卒中的60%～80%，其急性期一般指发病后2周以内[2]。缺血性中风病患者入院后，尤其是在急性期进行治疗时，患者可能会接受多种药物干预，这些药物同时应用于患者身上是否能够提高疗效？药物作用是否存在互补？不同的药物组合在何时以及何种患者群体中使用效果更好？药物联合使用是否存在安全性问题？
针对这一系列临床存在的实际问题，本研究希望基于来自全国多家医院的电子医疗病例，采用复杂网络分析方法，了解缺血性中风病患者常用联合用药组合，构建出不同时间与空间下的多个药物群组模块(modular)，进而阐释其结构与功能特点，探索适宜人群并评价药物群组模块在临床使用中的有效性及安全性，为缺血性中风病治疗方案优化提供证据，为药物联合应用机制研究奠定基础。
, 百拇医药
1缺血性中风病患者临床多采用中西药物联合治疗
缺血性中风病是指由于脑动脉闭塞、脑栓塞、弥漫性脑组织缺氧等原因引起脑供血血管闭塞、血流停止导致缺氧而发生的坏死，并由此产生血管供应区脑功能损害和神经症状的一组临床综合征[3]。从理论上讲，缺血性中风病患者在中医医院治疗应主要使用中药，在西医医院治疗应使用西药，但是从临床实际来讲，无论西医医院还是中医医院，医生在临床诊疗过程中需要遵循临床实践指南[4]，因此缺血性中风病患者急性期入院治疗会使用西药，此外中医师会根据辨证给予患者相应的中药或中成药，西医师虽然不会辨证使用中药，但是会根据药品说明书选择相应的中成药进行治疗。也就是说，缺血性中风病患者急性期无论入住中医医院还是西医医院，都有可能同时接受中药和西药的联合治疗。
目前许多研究对中西药物联合使用治疗缺血性中风病的效果进行探讨[5-9]，但这些研究多为临床试验，例数较少，或研究条件限制严格，外推性不佳，有的研究[10]虽在真实世界中进行，但是分析仅处于用药层面分析，所获得的分析结果不能具有个性化。因此针对不同的患者提出具有个性化的联合用药方案成为新的研究方向。
, 百拇医药
2基于生物“模块化理论”的“药物群组模块”概念
“模块”(module)指可以自由组合和变换的标准单元，系统生物学认为生命体是多种分子相互作用形成的复杂网络，生物系统中普遍存在的模块性(modularity) 是复杂网络非常重要的特性[11]。模块根据其各自的功能有不同的定义，拓扑模块(topological module)是指具有模块内部的节点连接紧密，而模块与模块之间连接稀疏结构特点的模块[12]，即内聚度大于耦合度。其中具有一定功能的，在功能上和形态上相对独立的实体称为功能模块(functional modules) [13]。在疾病网络中，相同或表型相似的疾病，其致病基因通常存在于相同的功能模块里[14-15]。
基于“模块化理论”(modular theory)[16]，针对疾病所治疗的药物之间可能也存在模块性，因此提出探索建立缺血性中风病“药物群组模块”概念，其中“药物”指针对于缺血性中风病治疗的中西药物，“群组”指2种或多种药物的组合。本研究的科学假说认为，缺血性中风病作为一种疾病来讲，其致病基因在固定的功能模块中，对于其治疗有效的不同药物可能共同作用于这一功能模块，因此治疗该种疾病的药物之间可能相互密切关联，即药物与药物之间关系紧密，而与其他药物连接疏松，可具有拓扑模块特征，从而构成缺血性中风病的药物群组模块。然而缺血性中风病发病时间的不同，患者特征不同，治疗的药物会有所变化，因此针对于缺血性中风病不同时期及不同患者，可能构成多个药物群组模块。每个药物模块药物组成不同，功能也不尽相同，即具有不同功效的药物拓扑模块，药物群组模块是最小药物单位，针对不同的疾病时期及患者病情可以进行自由组合。, 百拇医药(杨薇 谢雁鸣)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502030)；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目(ZZ0808016)；中国中医科学院博士研究生创新人才培养基金项目
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]杨薇，博士研究生，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：(010)64014411-3316， E-mail：ywonline@163.com
[摘要]缺血性中风病是高发病率、高病死率、高致残率的临床常见病多发病，临床实践中大型综合医院治疗缺血性中风病急性期时常同时使用多种中西药物，依据生物学“模块化理论”，不同特征的患者使用药物也有所不同，同为治疗该种疾病的药物组合之间可能具有多种拓扑结构特征，即模块(modular)。该研究提出在全国20家大型综合医院的电子医疗病例组成的数据库中，建立缺血性中风病急性期药物复杂网络，采用复杂网络分析及数据挖掘等方法，探索建立针对不同缺血性中风病患者人群的若干个中西药物群组模块，阐释其结构与功能特点，探索适宜人群并评价药物群组模块在临床使用中的有效性及安全性，为优化缺血性中风病临床治疗方案提供方向，为联合用药研究提供新的方法，也为中西药物联合使用方案进入指南提供依据。
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[关键词]缺血性中风病；药物群组模块；电子医疗病例；复杂网络
中风病是临床常见多发病，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点，对患者本人及家庭造成的损害及负担极其严重。据流行病学调查统计[1]，近年来我国中风病发病率、患病率成增高趋势，常见发病年龄增高，地理分布呈现“北高南低”规律。缺血性中风病(又称急性缺血性脑卒中，脑梗死)占全部脑卒中的60%～80%，其急性期一般指发病后2周以内[2]。缺血性中风病患者入院后，尤其是在急性期进行治疗时，患者可能会接受多种药物干预，这些药物同时应用于患者身上是否能够提高疗效？药物作用是否存在互补？不同的药物组合在何时以及何种患者群体中使用效果更好？药物联合使用是否存在安全性问题？
针对这一系列临床存在的实际问题，本研究希望基于来自全国多家医院的电子医疗病例，采用复杂网络分析方法，了解缺血性中风病患者常用联合用药组合，构建出不同时间与空间下的多个药物群组模块(modular)，进而阐释其结构与功能特点，探索适宜人群并评价药物群组模块在临床使用中的有效性及安全性，为缺血性中风病治疗方案优化提供证据，为药物联合应用机制研究奠定基础。
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1缺血性中风病患者临床多采用中西药物联合治疗
缺血性中风病是指由于脑动脉闭塞、脑栓塞、弥漫性脑组织缺氧等原因引起脑供血血管闭塞、血流停止导致缺氧而发生的坏死，并由此产生血管供应区脑功能损害和神经症状的一组临床综合征[3]。从理论上讲，缺血性中风病患者在中医医院治疗应主要使用中药，在西医医院治疗应使用西药，但是从临床实际来讲，无论西医医院还是中医医院，医生在临床诊疗过程中需要遵循临床实践指南[4]，因此缺血性中风病患者急性期入院治疗会使用西药，此外中医师会根据辨证给予患者相应的中药或中成药，西医师虽然不会辨证使用中药，但是会根据药品说明书选择相应的中成药进行治疗。也就是说，缺血性中风病患者急性期无论入住中医医院还是西医医院，都有可能同时接受中药和西药的联合治疗。
目前许多研究对中西药物联合使用治疗缺血性中风病的效果进行探讨[5-9]，但这些研究多为临床试验，例数较少，或研究条件限制严格，外推性不佳，有的研究[10]虽在真实世界中进行，但是分析仅处于用药层面分析，所获得的分析结果不能具有个性化。因此针对不同的患者提出具有个性化的联合用药方案成为新的研究方向。
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2基于生物“模块化理论”的“药物群组模块”概念
“模块”(module)指可以自由组合和变换的标准单元，系统生物学认为生命体是多种分子相互作用形成的复杂网络，生物系统中普遍存在的模块性(modularity) 是复杂网络非常重要的特性[11]。模块根据其各自的功能有不同的定义，拓扑模块(topological module)是指具有模块内部的节点连接紧密，而模块与模块之间连接稀疏结构特点的模块[12]，即内聚度大于耦合度。其中具有一定功能的，在功能上和形态上相对独立的实体称为功能模块(functional modules) [13]。在疾病网络中，相同或表型相似的疾病，其致病基因通常存在于相同的功能模块里[14-15]。
基于“模块化理论”(modular theory)[16]，针对疾病所治疗的药物之间可能也存在模块性，因此提出探索建立缺血性中风病“药物群组模块”概念，其中“药物”指针对于缺血性中风病治疗的中西药物，“群组”指2种或多种药物的组合。本研究的科学假说认为，缺血性中风病作为一种疾病来讲，其致病基因在固定的功能模块中，对于其治疗有效的不同药物可能共同作用于这一功能模块，因此治疗该种疾病的药物之间可能相互密切关联，即药物与药物之间关系紧密，而与其他药物连接疏松，可具有拓扑模块特征，从而构成缺血性中风病的药物群组模块。然而缺血性中风病发病时间的不同，患者特征不同，治疗的药物会有所变化，因此针对于缺血性中风病不同时期及不同患者，可能构成多个药物群组模块。每个药物模块药物组成不同，功能也不尽相同，即具有不同功效的药物拓扑模块，药物群组模块是最小药物单位，针对不同的疾病时期及患者病情可以进行自由组合。, 百拇医药(杨薇 谢雁鸣)