基于巢式病例对照研究的疏血通注射液可疑过敏反应影响因素分析(1)
[收稿日期]2014-05-28
[基金项目]国家自然科学基金青年基金项目(81202776)；中国中医科学院第八批自主选题(Z0291)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]姜俊杰，博士，助理研究员，研究方向为中药上市后临床再评价，Tel：(010)64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie@163.com
[摘要]目的：了解真实世界中疏血通注射液可疑过敏反应影响因素。方法：收集全国18家三级甲等医院医院信息系统中使用疏血通的数据，采用回顾性巢式病例对照的设计方法，对比使用疏血通后，发生过敏反应患者与未发生过敏反应患者在年龄、性别、入院病情、过敏史等方面的差异。结果：基于现有数据，表明疏血通可疑过敏反应影响因素可能是入院病情、单次给药剂量、合并用药。结论：提示临床上使用疏血通时，对于病情危重的患者应谨慎用药，并注意给药剂量、合并用药的选择。该研究的结论尚需进一步研究加以验证。
, 百拇医药
[关键词]疏血通注射液；过敏反应；真实世界；巢式病例对照
疏血通注射液(以下简称“疏血通”)由水蛭、地龙的提取物组成，具有活血化瘀、通经活络的功效，广泛应用于急性脑梗死患者[1]。既往多次疏血通临床安全性试验证实：疏血通引起的不良反应多数为过敏反应[2-4]。为了解真实世界中疏血通发生过敏反应的影响因素，本研究收集全国18家三级甲等医院信息系统(hospital information system，HIS)中使用疏血通的数据，采用回顾性巢式病例对照(nested case control study，NCCS)的设计方法，分析疏血通发生过敏反应的影响因素，旨在为临床用药提供借鉴、降低过敏反应发生率，并为中药注射剂安全性评价提供新方法、新思路，丰富中药上市后再评价的内涵[5]。
1材料与方法
1.1研究对象
, 百拇医药
以全国18家三级甲等医院HIS中使用疏血通的数据为研究对象。HIS中，每条数据由患者的一般记录、诊断记录、医嘱记录、理化指标检查记录等构成。
1.2病例筛选与分组
采用回顾性NCCS的设计方法，根据开始至停止使用疏血通后是否使用地塞米松注射液等抗过敏药物，将研究对象分为病例组和对照组。具体如下，病例组：开始使用疏血通至停止使用的时间范围在0～24 h，期间仅使用1次。停止使用后的24 h内使用了地塞米松注射液，且使用疏血通前与使用中均未使用地塞米松注射液者。对照组：开始至停止使用疏血通时间>7 d，且用药期间未使用地塞米松注射液、异丙嗪(非那根)、氯雷他定、维生素C注射液+葡萄糖酸钙注射液等常用抗过敏药物者。
1.3统计方法与软件
根据数据特点，本研究分别采用四格表χ2检验、Fisher精确检验、Wilcoxon检验、logistic回归分析作为统计方法。四格表χ2检验是当每个格子期望频数>5时使用。如果观察资料的期望频数T<1或样本量n<40时，使用fisher精确检验法直接计算概率。秩和检验适用于等级资料。采用logistic回归分析导致过敏反应的可疑合并用药，用逐步选择法筛选疏血通合并用药，以确定可疑因素。另外，采用SPSS作为分析软件。
, http://www.100md.com
2结果
2.1分组
按照1.2的方法进行匹配，结果病例组208例。对照组以年龄±5岁，性别相同作为配比条件，采用随机抽样法在符合条件的患者中按照1∶4进行配比[6]，结果共832例。
2.2匹配效果分析
比较病例组与对照组在年龄、性别方面的差异，观察匹配效果，见表1，2。2组的年龄字段中，病例组缺失67例，对照组缺失99例，最终病例组纳入141人，对照组733人。采用Wilcoxon秩和检验比较，组间无差异，匹配效果良好。2组的性别字段无缺失数据，采用卡方检验进行两两比较，组间无差异，匹配效果良好。
2.3可疑过敏反应影响因素分析
基于现有的HIS数据库信息，结合临床实际情况，考虑可能成为过敏反应影响因素的有入院病情、过敏史、单次用药剂量、合并用药。故根据数据的不同，选择对应的统计方法，进行上述过敏反应影响因素的筛选，结果如下。
, 百拇医药
2.3.1入院病情HIS数据中，入院病情分为一般、危急。病例组与对照组的入院病情比较情况见表3。经卡方检验统计，P<0.01，有极显著性差异，且OR>1，95%置信区间均>1，因此，从统计学的角度说明：入院病情为疏血通可疑过敏反应的影响因素。进而，从2组的入院病情所占百分比可知，病例组的入院病情危急患者较对照组多，说明病情危急的患者与病情一般的患者比较，发生过敏反应的倾向更大。
2.3.2过敏史2组的过敏史分布情况见表4。经卡方检验统计，无显著性差异，且OR与95%置信区间均<1，说明过敏史非疏血通发生过敏反应的影响因素。
2.3.3单次给药剂量2组的单次给药剂量分布情况见表5。给药剂量属于等级资料，将单次给药剂量分为如下等级，6～12， >12 mL，再采用Wilcoxon秩和检验统计数据。结果显示，P<0.01，2组间有显著性差异。
2.3.4合并用药采用logistic回归建模分析，逐步选择法筛选变量，根据合并用药的频数纳入分析，对何种药物与疏血通联合使用容易发生过敏反应(可疑危险因素)或不容易发生过敏反应(非可疑危险因素)的程度作出判断，见表6～7。, 百拇医药(姜俊杰 廖星 谢雁鸣 张辉 杨虎 庄严)
[基金项目]国家自然科学基金青年基金项目(81202776)；中国中医科学院第八批自主选题(Z0291)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]姜俊杰，博士，助理研究员，研究方向为中药上市后临床再评价，Tel：(010)64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie@163.com
[摘要]目的：了解真实世界中疏血通注射液可疑过敏反应影响因素。方法：收集全国18家三级甲等医院医院信息系统中使用疏血通的数据，采用回顾性巢式病例对照的设计方法，对比使用疏血通后，发生过敏反应患者与未发生过敏反应患者在年龄、性别、入院病情、过敏史等方面的差异。结果：基于现有数据，表明疏血通可疑过敏反应影响因素可能是入院病情、单次给药剂量、合并用药。结论：提示临床上使用疏血通时，对于病情危重的患者应谨慎用药，并注意给药剂量、合并用药的选择。该研究的结论尚需进一步研究加以验证。
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[关键词]疏血通注射液；过敏反应；真实世界；巢式病例对照
疏血通注射液(以下简称“疏血通”)由水蛭、地龙的提取物组成，具有活血化瘀、通经活络的功效，广泛应用于急性脑梗死患者[1]。既往多次疏血通临床安全性试验证实：疏血通引起的不良反应多数为过敏反应[2-4]。为了解真实世界中疏血通发生过敏反应的影响因素，本研究收集全国18家三级甲等医院信息系统(hospital information system，HIS)中使用疏血通的数据，采用回顾性巢式病例对照(nested case control study，NCCS)的设计方法，分析疏血通发生过敏反应的影响因素，旨在为临床用药提供借鉴、降低过敏反应发生率，并为中药注射剂安全性评价提供新方法、新思路，丰富中药上市后再评价的内涵[5]。
1材料与方法
1.1研究对象
, 百拇医药
以全国18家三级甲等医院HIS中使用疏血通的数据为研究对象。HIS中，每条数据由患者的一般记录、诊断记录、医嘱记录、理化指标检查记录等构成。
1.2病例筛选与分组
采用回顾性NCCS的设计方法，根据开始至停止使用疏血通后是否使用地塞米松注射液等抗过敏药物，将研究对象分为病例组和对照组。具体如下，病例组：开始使用疏血通至停止使用的时间范围在0～24 h，期间仅使用1次。停止使用后的24 h内使用了地塞米松注射液，且使用疏血通前与使用中均未使用地塞米松注射液者。对照组：开始至停止使用疏血通时间>7 d，且用药期间未使用地塞米松注射液、异丙嗪(非那根)、氯雷他定、维生素C注射液+葡萄糖酸钙注射液等常用抗过敏药物者。
1.3统计方法与软件
根据数据特点，本研究分别采用四格表χ2检验、Fisher精确检验、Wilcoxon检验、logistic回归分析作为统计方法。四格表χ2检验是当每个格子期望频数>5时使用。如果观察资料的期望频数T<1或样本量n<40时，使用fisher精确检验法直接计算概率。秩和检验适用于等级资料。采用logistic回归分析导致过敏反应的可疑合并用药，用逐步选择法筛选疏血通合并用药，以确定可疑因素。另外，采用SPSS作为分析软件。
, http://www.100md.com
2结果
2.1分组
按照1.2的方法进行匹配，结果病例组208例。对照组以年龄±5岁，性别相同作为配比条件，采用随机抽样法在符合条件的患者中按照1∶4进行配比[6]，结果共832例。
2.2匹配效果分析
比较病例组与对照组在年龄、性别方面的差异，观察匹配效果，见表1，2。2组的年龄字段中，病例组缺失67例，对照组缺失99例，最终病例组纳入141人，对照组733人。采用Wilcoxon秩和检验比较，组间无差异，匹配效果良好。2组的性别字段无缺失数据，采用卡方检验进行两两比较，组间无差异，匹配效果良好。
2.3可疑过敏反应影响因素分析
基于现有的HIS数据库信息，结合临床实际情况，考虑可能成为过敏反应影响因素的有入院病情、过敏史、单次用药剂量、合并用药。故根据数据的不同，选择对应的统计方法，进行上述过敏反应影响因素的筛选，结果如下。
, 百拇医药
2.3.1入院病情HIS数据中，入院病情分为一般、危急。病例组与对照组的入院病情比较情况见表3。经卡方检验统计，P<0.01，有极显著性差异，且OR>1，95%置信区间均>1，因此，从统计学的角度说明：入院病情为疏血通可疑过敏反应的影响因素。进而，从2组的入院病情所占百分比可知，病例组的入院病情危急患者较对照组多，说明病情危急的患者与病情一般的患者比较，发生过敏反应的倾向更大。
2.3.2过敏史2组的过敏史分布情况见表4。经卡方检验统计，无显著性差异，且OR与95%置信区间均<1，说明过敏史非疏血通发生过敏反应的影响因素。
2.3.3单次给药剂量2组的单次给药剂量分布情况见表5。给药剂量属于等级资料，将单次给药剂量分为如下等级，6～12， >12 mL，再采用Wilcoxon秩和检验统计数据。结果显示，P<0.01，2组间有显著性差异。
2.3.4合并用药采用logistic回归建模分析，逐步选择法筛选变量，根据合并用药的频数纳入分析，对何种药物与疏血通联合使用容易发生过敏反应(可疑危险因素)或不容易发生过敏反应(非可疑危险因素)的程度作出判断，见表6～7。, 百拇医药(姜俊杰 廖星 谢雁鸣 张辉 杨虎 庄严)