PSA结合NCCS研究参芪扶正注射液疑似过敏反应影响因素(1)
[收稿日期]2014-07-08
[基金项目]国家自然科学基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院第八批自主选题项目(Z0291)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]艾青华，博士，研究方向为中医药循证医学，Tel：(010)64014411-3351，E-mail：aimly28@163.com
[摘要]该研究采用处方序列分析结合巢式病例对照研究探讨基于全国20家三级甲等医院的医院信息系统(HIS)中参芪扶正注射液(简称参芪扶正)发生疑似过敏反应的主要影响因素。研究设计按照开始至停止使用参芪扶正后是否使用地塞米松注射液将人群分为观察组与对照组，每个观察病例选择4个匹配对照，2组年龄与性别均匹配良好。采用卡方检验、Fisher精确检验、单因素和多因素logistic回归，探讨入院病情、过敏史、单次用药剂量及合并用药与疑似类过敏反应发生的相关性。研究结果显示，单次用药剂量(P=0.000 2)，合并使用苦参碱注射液(P<0.000 1，OR=14.312，置信区间[8.184，25.029])对疑似过敏反应有显著影响。研究基于现有HIS数据及研究方法筛选疑似过敏反应发生的危险因素，为参芪扶正临床安全使用提供指导，也为中药上市后临床安全性评价研究提供新方法。
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[关键词]参芪扶正注射液；处方序列分析；巢式病例对照；过敏反应；安全性再评价
参芪扶正注射液(简称参芪扶正)是以党参、黄芪为原料的大容量注射剂，该药自1999年上市以来，主要应用于肿瘤患者的辅助治疗，临床研究显示，参芪扶正有助于提高放、化疗患者疗效[1]、保护血象，提高患者免疫功能、改善生存质量，能有效降低肿瘤住院患者的死亡率[2]。随着临床的应用广泛，其药品的安全性也逐渐受到人们的关注。文献报道参芪扶正的不良反应主要有皮疹、呼吸困难、眼睑水肿、静脉炎、过敏性休克等[3-6]。研究报道参芪扶正可以引起全身各系统的反应，引起的不良反应主要为过敏反应[7]。然而，这些个案报告的数量存在较大程度的不可控性，另一方面，难以分析过敏反应的发生率及影响因素。处方序列分析(prescription sequence analysis，PSA)是一种基于现有的、完备的处方记录数据库来实现的一种研究，当某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征时，就可以考虑使用 PSA。因为在这种情况下，患者的处方药物记录会显示出某种特定的药物使用先后序列(顺序) ，在大量的处方记录数据库中表现出特定的频率分布[8]。地塞米松注射液临床上广泛应用于各种静脉注射药物过敏[9]。根据其与参芪扶正使用时间关系，考虑部分使用地塞米松注射液的人群可能发生了过敏反应，本研究将HIS数据库中停用参芪扶正24 h内服用地塞米松注射液的病例纳入为观察组，进而采用巢式病例对照研究(nested case control study，NCCS)设计匹配对照，以观察参芪扶正在实际临床应用中发生过敏反应的影响因素。
, 百拇医药
1材料与方法
1.1数据来源本数据来源于全国20家三甲综合医院HIS数据仓库，分析前对数据进行标准化处理。
1.2研究设计采用PSA结合NCCS设计，根据开始至停止使用参芪扶正(A药)后是否使用地塞米松注射液(B药)将人群分为观察组与对照组。
观察组：开始使用参芪扶正前和使用参芪扶正期间未使用地塞米松注射液，停用参芪扶正24 h内服用地塞米松注射液。进一步分成2个亚组：即开始使用参芪扶正至停止使用参芪扶正时间在0～24，24～48 h，分别作为观察组1、观察组2。观察组1有483人，观察组2有105人。
对照组：开始使用参芪扶正后，未使用过以下抗过敏药，地塞米松注射液、异丙嗪(非那根)、氯雷他定、同时使用维生素C和葡萄糖酸钙，且开始使用参芪扶正至停止使用参芪扶正时间>7 d。以年龄±5岁，性别相同作为配比条件，采用随机抽样法在符合条件的患者中按照1∶4进行配比(1个患者作为1组的匹配后即不再作为下一组匹配的备选对象)对照组1有1 932人，对照组2有420人。观察组与对照组的年龄与性别匹配效果见表1～2。病例和对照的年龄中位数、性别比例差别不大，检验P>0.05，说明匹配效果良好。
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1.3统计方法本研究主要分析方法为卡方检验和logistic回归分析；采用SPSS 18.0作为分析软件。
2结果
基于现有HIS数据库信息和相关研究报道[10-11]，考虑可能影响过敏反应发生的因素主要有入院病情、过敏史、单次用药剂量及合并用药，因此对以上变量在疑似类过敏反应发生中的影响作用进行探讨，见表3～8。
由表3可知，观察组1与对照组1、观察组2与对照组2统计结果显示，分别以卡方检验和Fisher 精确检验，P均<0.05，可以认为观察组相比对照组，入院病情危急者比例不同。然而，观察组病情危急者比例少于对照组。因而，从统计学角度可以认为，入院病情不是参芪扶正发生过敏反应的影响因素。
由表4可知，观察组1与对照组1、观察组2与对照组2统计结果显示，分别以卡方检验和Fisher 精确检验，P均<0.05，可以认为过敏病例相比对照组，有过敏史者比例不同。然而，观察组病情危急者比例少于对照组。因而，从统计学角度可以认为，过敏史不是参芪扶正发生过敏反应的影响因素。
参芪扶正静脉给药单次用药剂量为250～500 mL，以是否超过说明书推荐最大剂量500 mL来比较观察组与对照组单次用药剂量对发生疑似类过敏反应的影响，若1人对应多条剂量，取中位数。由表5可知，观察组1与对照组1统计结果显示，P<0.05，可以认为过敏病例相比对照组，单次给药剂量不同。观察组均值>对照组，因而，从统计学角度可以认为，单次给药剂量较大是参芪扶正发生过敏反应的影响因素。观察组2与对照组2统计结果显示2组比较无统计学意义。, 百拇医药(艾青华 曾宪斌 谢雁鸣 杨薇)
[基金项目]国家自然科学基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院第八批自主选题项目(Z0291)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]艾青华，博士，研究方向为中医药循证医学，Tel：(010)64014411-3351，E-mail：aimly28@163.com
[摘要]该研究采用处方序列分析结合巢式病例对照研究探讨基于全国20家三级甲等医院的医院信息系统(HIS)中参芪扶正注射液(简称参芪扶正)发生疑似过敏反应的主要影响因素。研究设计按照开始至停止使用参芪扶正后是否使用地塞米松注射液将人群分为观察组与对照组，每个观察病例选择4个匹配对照，2组年龄与性别均匹配良好。采用卡方检验、Fisher精确检验、单因素和多因素logistic回归，探讨入院病情、过敏史、单次用药剂量及合并用药与疑似类过敏反应发生的相关性。研究结果显示，单次用药剂量(P=0.000 2)，合并使用苦参碱注射液(P<0.000 1，OR=14.312，置信区间[8.184，25.029])对疑似过敏反应有显著影响。研究基于现有HIS数据及研究方法筛选疑似过敏反应发生的危险因素，为参芪扶正临床安全使用提供指导，也为中药上市后临床安全性评价研究提供新方法。
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[关键词]参芪扶正注射液；处方序列分析；巢式病例对照；过敏反应；安全性再评价
参芪扶正注射液(简称参芪扶正)是以党参、黄芪为原料的大容量注射剂，该药自1999年上市以来，主要应用于肿瘤患者的辅助治疗，临床研究显示，参芪扶正有助于提高放、化疗患者疗效[1]、保护血象，提高患者免疫功能、改善生存质量，能有效降低肿瘤住院患者的死亡率[2]。随着临床的应用广泛，其药品的安全性也逐渐受到人们的关注。文献报道参芪扶正的不良反应主要有皮疹、呼吸困难、眼睑水肿、静脉炎、过敏性休克等[3-6]。研究报道参芪扶正可以引起全身各系统的反应，引起的不良反应主要为过敏反应[7]。然而，这些个案报告的数量存在较大程度的不可控性，另一方面，难以分析过敏反应的发生率及影响因素。处方序列分析(prescription sequence analysis，PSA)是一种基于现有的、完备的处方记录数据库来实现的一种研究，当某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征时，就可以考虑使用 PSA。因为在这种情况下，患者的处方药物记录会显示出某种特定的药物使用先后序列(顺序) ，在大量的处方记录数据库中表现出特定的频率分布[8]。地塞米松注射液临床上广泛应用于各种静脉注射药物过敏[9]。根据其与参芪扶正使用时间关系，考虑部分使用地塞米松注射液的人群可能发生了过敏反应，本研究将HIS数据库中停用参芪扶正24 h内服用地塞米松注射液的病例纳入为观察组，进而采用巢式病例对照研究(nested case control study，NCCS)设计匹配对照，以观察参芪扶正在实际临床应用中发生过敏反应的影响因素。
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1材料与方法
1.1数据来源本数据来源于全国20家三甲综合医院HIS数据仓库，分析前对数据进行标准化处理。
1.2研究设计采用PSA结合NCCS设计，根据开始至停止使用参芪扶正(A药)后是否使用地塞米松注射液(B药)将人群分为观察组与对照组。
观察组：开始使用参芪扶正前和使用参芪扶正期间未使用地塞米松注射液，停用参芪扶正24 h内服用地塞米松注射液。进一步分成2个亚组：即开始使用参芪扶正至停止使用参芪扶正时间在0～24，24～48 h，分别作为观察组1、观察组2。观察组1有483人，观察组2有105人。
对照组：开始使用参芪扶正后，未使用过以下抗过敏药，地塞米松注射液、异丙嗪(非那根)、氯雷他定、同时使用维生素C和葡萄糖酸钙，且开始使用参芪扶正至停止使用参芪扶正时间>7 d。以年龄±5岁，性别相同作为配比条件，采用随机抽样法在符合条件的患者中按照1∶4进行配比(1个患者作为1组的匹配后即不再作为下一组匹配的备选对象)对照组1有1 932人，对照组2有420人。观察组与对照组的年龄与性别匹配效果见表1～2。病例和对照的年龄中位数、性别比例差别不大，检验P>0.05，说明匹配效果良好。
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1.3统计方法本研究主要分析方法为卡方检验和logistic回归分析；采用SPSS 18.0作为分析软件。
2结果
基于现有HIS数据库信息和相关研究报道[10-11]，考虑可能影响过敏反应发生的因素主要有入院病情、过敏史、单次用药剂量及合并用药，因此对以上变量在疑似类过敏反应发生中的影响作用进行探讨，见表3～8。
由表3可知，观察组1与对照组1、观察组2与对照组2统计结果显示，分别以卡方检验和Fisher 精确检验，P均<0.05，可以认为观察组相比对照组，入院病情危急者比例不同。然而，观察组病情危急者比例少于对照组。因而，从统计学角度可以认为，入院病情不是参芪扶正发生过敏反应的影响因素。
由表4可知，观察组1与对照组1、观察组2与对照组2统计结果显示，分别以卡方检验和Fisher 精确检验，P均<0.05，可以认为过敏病例相比对照组，有过敏史者比例不同。然而，观察组病情危急者比例少于对照组。因而，从统计学角度可以认为，过敏史不是参芪扶正发生过敏反应的影响因素。
参芪扶正静脉给药单次用药剂量为250～500 mL，以是否超过说明书推荐最大剂量500 mL来比较观察组与对照组单次用药剂量对发生疑似类过敏反应的影响，若1人对应多条剂量，取中位数。由表5可知，观察组1与对照组1统计结果显示，P<0.05，可以认为过敏病例相比对照组，单次给药剂量不同。观察组均值>对照组，因而，从统计学角度可以认为，单次给药剂量较大是参芪扶正发生过敏反应的影响因素。观察组2与对照组2统计结果显示2组比较无统计学意义。, 百拇医药(艾青华 曾宪斌 谢雁鸣 杨薇)