真实世界中不同疗程使用疏血通注射液对肝肾功能影响的分析(1)
[收稿日期]2014-05-28
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]姜俊杰，博士，助理研究员，研究方向为中药上市后临床再评价，Tel：(010)64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie@163.com
[摘要]目的：了解真实世界中，超疗程使用疏血通注射液对肝肾功能是否有影响。方法：以全国18家三级甲等医院的HIS为数据来源，从中选择使用疏血通注射液、年龄在18～80岁、使用疏血通前7 d内和停药后7 d内均至少具有1次谷草转氨酶、或谷丙转氨酶、或肌酐、或尿素氮的测定值者作为研究对象，将用药天数是否超过14 d为依据，分为超疗程组和正常疗程组，以理化指标达到正常范围上限的200%定义为异常。采用倾向性评分法，平衡已知的混杂因素，并比较2组间肾功能发生异常的差异。结果：超疗程组与正常疗程组比较，导致谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮指标异常变化的可能性相同，无统计学差异。结论：基于现有数据，未发现“超疗程使用疏血通对肝肾功能有损害”的情况，但临床中仍要坚持中病即止原则，不可随意延长疗程，防止长期用药。
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[关键词]疏血通注射液；肝肾功能；超疗程；真实世界；倾向性评分
疏血通注射液(以下简称“疏血通”)由水蛭、地龙的提取物组成，具有活血化瘀、通经活络之功效，临床上广泛应用于急性脑梗死的治疗。在取得较好疗效的同时，其安全性亦备受关注，一般来说，2周为1个疗程，使用疏血通治疗高血压合并脑出血[1]或急性脑梗死[2]1个疗程，未发现对肝肾功能产生不良影响的情况。而临床上，使用疗程超过2周的情况比比皆是，其是否影响肝肾功能却未见报道。为了解真实世界中使用疏血通疗程超2周时的情况，本研究通过提取全国18家三级甲等医院的信息系统(hospital information system， HIS)中使用疏血通的数据，分析不同疗程使用疏血通是否对肝肾功能产生不良影响。
1材料与方法
1.1研究对象以全国18家三级甲等医院的HIS为研究对象。HIS中，每条数据由患者的一般记录、诊断记录、医嘱记录、理化指标检查记录等构成。
, 百拇医药
1.2数据纳入标准从18家三甲医院HIS数据库中，按照如下标准纳入数据：使用疏血通的患者；年龄在18～80岁，包括18，80岁；使用疏血通前7 d内和停药后7 d内均至少具有1次谷草转氨酶、或谷丙转氨酶、或肌酐、或尿素氮的测定值。
1.3数据提取与分组按照上述纳入标准，提取18家三甲医院HIS数据，继而，将用药天数>14 d的纳入超疗程组，≤14 d的纳入正常疗程组。每组中，将使用疏血通前7 d内的最后1次理化指标值定义为“用药前理化指标值”，停药后7 d内的最早1次理化指标值定义为“用药后理化指标值”。由于不同医院理化指标的正常范围不同，因此，搜集各家医院理化指标范围并根据不同医院分别考虑异常值情况，理化指标达到正常范围上限的200%定义为异常。无论用药前指标正常与否，若用药后指标正常，则记录该患者为“用药后正常变化”；若用药前后都异常，但用药后异常程度减轻，亦记录该患者为“用药后正常变化”；若用药前正常，但用药后异常，或者用药前异常，用药后异常程度更高，则记录该患者为“用药后异常变化”，最终提取与分组结果见表1。每个指标中，超疗程组人数均比正常疗程组分布少，且用药后异常变化人数较正常变化人数分布少。
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1.4数据分析方法本研究采用倾向性评分方法去除混杂，即处理影响患者肾功能的多种混杂因素，如年龄、病情、合并疾病、合并用药等，使2组条件均衡，具有可比性，达到随机化分组的效果。若倾向性评分后，仍有个别协变量未被平衡，则可利用倾向评分加权和协变量调整相结合的方法来估计处理效应。统计软件为SAS 9.2版，R 2.15版。
2结果
2.1平衡混杂因素临床上，影响肾功能的因素众多，包括使用剂量、合并用药、合并疾病、入院病情等。本研究采用倾向性评分法去除已知的混杂因素，对于谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮4个指标的相应数据分别进行平衡。平衡的混杂因素如下：是否超剂量、合并用药阿司匹林、肝素、氯化钾、前列地尔、氢氯吡格雷、维生素C、硝酸异山梨酯、胰岛素、奥美拉唑、丹红注射液、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、硝苯地平、呋塞米、氨溴索、头孢甲肟、依达拉奉、桂哌齐特、泮托拉唑、地塞米松、还原型谷胱甘肽、地西泮、甘露醇、维生素、维生素B6、脂肪乳、多巴胺、硝酸甘油、糜蛋白酶、纳洛酮、人血白蛋白、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、复方醋酸钠、甘草酸、甲氧氯普胺、利多卡因、左卡尼汀、高渗氯化钠、螺内酯片、美托洛尔、头孢硫脒、多索茶碱、复方氨林巴比妥、果糖、注射用脂溶性维生素、呋喃西林、硫酸镁、醒脑静注射液、尿激酶、托拉塞米、其他用药、年龄、性别、入院病情、费别、总费用、住院天数、高血压病、糖尿病、冠心病、脑梗死、肾功能不全、高脂血症、肺部感染、心功能不全、心律失常、脑出血。平衡效果见图1。
, 百拇医药
可知加权前大多数P接近于0，此时2组的协变量存在显著差异。而加权后，P增大，沿45度的直线，即[0，1]均匀分布，说明多数混杂因素得到一定程度的平衡，但经统计结果得出个别协变量仍未被平衡，见表2。上述协变量在加权后的P<0.05，说明未被平衡，未被平衡的协变量需要在下面的分析中采用带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归进行平衡。
2.2带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归分析结果谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿素氮4个指标的带协变量调整的倾向性评分结果见表3。谷丙转氨酶选用的协变量为是否超剂量、住院天数，谷草转氨酶选用的协变量为住院天数、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、是否超剂量，肌酐选用的协变量为住院天数、是否超剂量、其他用药，尿素氮选用的协变量为住院天数、其他用药。4个指标的P均>0.05，说明超疗程组与正常疗程组比较，导致谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮指标异常变化的可能性相同，无统计学差异。未发现“超疗程使用疏血通对肝肾功能有损害”的情况。, 百拇医药(姜俊杰 张辉 谢雁鸣 杨虎 庄严)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]姜俊杰，博士，助理研究员，研究方向为中药上市后临床再评价，Tel：(010)64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie@163.com
[摘要]目的：了解真实世界中，超疗程使用疏血通注射液对肝肾功能是否有影响。方法：以全国18家三级甲等医院的HIS为数据来源，从中选择使用疏血通注射液、年龄在18～80岁、使用疏血通前7 d内和停药后7 d内均至少具有1次谷草转氨酶、或谷丙转氨酶、或肌酐、或尿素氮的测定值者作为研究对象，将用药天数是否超过14 d为依据，分为超疗程组和正常疗程组，以理化指标达到正常范围上限的200%定义为异常。采用倾向性评分法，平衡已知的混杂因素，并比较2组间肾功能发生异常的差异。结果：超疗程组与正常疗程组比较，导致谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮指标异常变化的可能性相同，无统计学差异。结论：基于现有数据，未发现“超疗程使用疏血通对肝肾功能有损害”的情况，但临床中仍要坚持中病即止原则，不可随意延长疗程，防止长期用药。
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[关键词]疏血通注射液；肝肾功能；超疗程；真实世界；倾向性评分
疏血通注射液(以下简称“疏血通”)由水蛭、地龙的提取物组成，具有活血化瘀、通经活络之功效，临床上广泛应用于急性脑梗死的治疗。在取得较好疗效的同时，其安全性亦备受关注，一般来说，2周为1个疗程，使用疏血通治疗高血压合并脑出血[1]或急性脑梗死[2]1个疗程，未发现对肝肾功能产生不良影响的情况。而临床上，使用疗程超过2周的情况比比皆是，其是否影响肝肾功能却未见报道。为了解真实世界中使用疏血通疗程超2周时的情况，本研究通过提取全国18家三级甲等医院的信息系统(hospital information system， HIS)中使用疏血通的数据，分析不同疗程使用疏血通是否对肝肾功能产生不良影响。
1材料与方法
1.1研究对象以全国18家三级甲等医院的HIS为研究对象。HIS中，每条数据由患者的一般记录、诊断记录、医嘱记录、理化指标检查记录等构成。
, 百拇医药
1.2数据纳入标准从18家三甲医院HIS数据库中，按照如下标准纳入数据：使用疏血通的患者；年龄在18～80岁，包括18，80岁；使用疏血通前7 d内和停药后7 d内均至少具有1次谷草转氨酶、或谷丙转氨酶、或肌酐、或尿素氮的测定值。
1.3数据提取与分组按照上述纳入标准，提取18家三甲医院HIS数据，继而，将用药天数>14 d的纳入超疗程组，≤14 d的纳入正常疗程组。每组中，将使用疏血通前7 d内的最后1次理化指标值定义为“用药前理化指标值”，停药后7 d内的最早1次理化指标值定义为“用药后理化指标值”。由于不同医院理化指标的正常范围不同，因此，搜集各家医院理化指标范围并根据不同医院分别考虑异常值情况，理化指标达到正常范围上限的200%定义为异常。无论用药前指标正常与否，若用药后指标正常，则记录该患者为“用药后正常变化”；若用药前后都异常，但用药后异常程度减轻，亦记录该患者为“用药后正常变化”；若用药前正常，但用药后异常，或者用药前异常，用药后异常程度更高，则记录该患者为“用药后异常变化”，最终提取与分组结果见表1。每个指标中，超疗程组人数均比正常疗程组分布少，且用药后异常变化人数较正常变化人数分布少。
, http://www.100md.com
1.4数据分析方法本研究采用倾向性评分方法去除混杂，即处理影响患者肾功能的多种混杂因素，如年龄、病情、合并疾病、合并用药等，使2组条件均衡，具有可比性，达到随机化分组的效果。若倾向性评分后，仍有个别协变量未被平衡，则可利用倾向评分加权和协变量调整相结合的方法来估计处理效应。统计软件为SAS 9.2版，R 2.15版。
2结果
2.1平衡混杂因素临床上，影响肾功能的因素众多，包括使用剂量、合并用药、合并疾病、入院病情等。本研究采用倾向性评分法去除已知的混杂因素，对于谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮4个指标的相应数据分别进行平衡。平衡的混杂因素如下：是否超剂量、合并用药阿司匹林、肝素、氯化钾、前列地尔、氢氯吡格雷、维生素C、硝酸异山梨酯、胰岛素、奥美拉唑、丹红注射液、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、硝苯地平、呋塞米、氨溴索、头孢甲肟、依达拉奉、桂哌齐特、泮托拉唑、地塞米松、还原型谷胱甘肽、地西泮、甘露醇、维生素、维生素B6、脂肪乳、多巴胺、硝酸甘油、糜蛋白酶、纳洛酮、人血白蛋白、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、复方醋酸钠、甘草酸、甲氧氯普胺、利多卡因、左卡尼汀、高渗氯化钠、螺内酯片、美托洛尔、头孢硫脒、多索茶碱、复方氨林巴比妥、果糖、注射用脂溶性维生素、呋喃西林、硫酸镁、醒脑静注射液、尿激酶、托拉塞米、其他用药、年龄、性别、入院病情、费别、总费用、住院天数、高血压病、糖尿病、冠心病、脑梗死、肾功能不全、高脂血症、肺部感染、心功能不全、心律失常、脑出血。平衡效果见图1。
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可知加权前大多数P接近于0，此时2组的协变量存在显著差异。而加权后，P增大，沿45度的直线，即[0，1]均匀分布，说明多数混杂因素得到一定程度的平衡，但经统计结果得出个别协变量仍未被平衡，见表2。上述协变量在加权后的P<0.05，说明未被平衡，未被平衡的协变量需要在下面的分析中采用带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归进行平衡。
2.2带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归分析结果谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐、尿素氮4个指标的带协变量调整的倾向性评分结果见表3。谷丙转氨酶选用的协变量为是否超剂量、住院天数，谷草转氨酶选用的协变量为住院天数、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、是否超剂量，肌酐选用的协变量为住院天数、是否超剂量、其他用药，尿素氮选用的协变量为住院天数、其他用药。4个指标的P均>0.05，说明超疗程组与正常疗程组比较，导致谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮指标异常变化的可能性相同，无统计学差异。未发现“超疗程使用疏血通对肝肾功能有损害”的情况。, 百拇医药(姜俊杰 张辉 谢雁鸣 杨虎 庄严)