真实世界中苦碟子注射液不同使用剂量对肝肾功能指标变化影响的分析(1)
[收稿日期]2014-06-10
[基金项目]国家自然科学基金青年基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302， E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]廖星，博士，在站博士后，助理研究员，研究方向为循证中医药临床研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： okfrom2008@hotmail.com
[摘要]该研究旨在了解临床中苦碟子注射液(KDZ)不同使用剂量对肝肾功能指标：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肾功能指标肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)变化的影响，为KDZ临床安全用药提供有用信息。以全国18家三级甲等医院信息管理系统(hospital information system， HIS)为数据来源，15 228例患者作为研究对象，根据单次使用KDZ不同剂量分为2组，1 956例病人使用剂量>40 mL，55例病人使用剂量≤40 mL。运用generalized boosted models(GBM)倾向评分加权法，消除71个已知混杂因素在组间的差异，如年龄、性别、住院病情等，使结果更加贴近临床真实情况。同时使用3种不同logistic回归分析方法对比2组分析结果。通过分析发现2组人群肝肾功能指标均无统计学差异。根据目前数据未发现超说明书推荐剂量使用KDZ对肝肾功能产生影响，有待于将来前瞻性研究或更高级的混杂因素分析方法进行验证。
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[关键词]真实世界；不同剂量；苦碟子注射液；HIS；倾向评分法
苦碟子注射液(KDZ)作为众多特色中药治疗药物之一，是目前临床上一种多用于治疗冠心病[1]和脑梗塞[2]的中草药提取物注射液。苦碟子注射液说明书上记载该药具有活血止痛、清热祛瘀的作用，且用于瘀血闭阻的胸痹，适用于冠心病、心绞痛脑梗塞患者，临床使用为静脉滴注，一次10～40 mL，每日1次。然而在临床上，患者的病情复杂多变，从而导致临床医生在使用药物时经常要调整药物使用剂量，甚至需要超出药品说明书的推荐剂量，在这种使用情况下，临床医生需要考虑药物对患者肝肾功能的影响，如何取舍是一个严峻的考验。在真实世界中观察中药注射剂超出说明书推荐剂量使用对肝脏功能的影响对于指导临床使用中药注射剂具有重要的作用[3-5]。本研究对源自于全国18家三级甲等医院的HIS系统中使用苦碟子注射液患者的住院信息进行分析，运用倾向性评分方法分析KDZ使用患者不同使用剂量对肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肾功能指标肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)变化的影响，为KDZ临床安全用药提供有用信息。
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1材料与方法
1.1数据来源与规范化数据来源于18家大型三甲医院HIS系统中的全部使用KDZ的住院患者信息，共有患者24 225位，共包括5个部分信息表：患者一般信息、西医诊断、中医诊断、医嘱记录、实验室理化指标检查[实验室指标信息系统(laboratory information management system， LIS)]。从中提取出具有谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐和尿素氮4个理化指标，同时年龄在18～80岁的患者，共15 228例作为分析对象。
在提取分析数据之前，对HIS和LIS数据库进行标准化，标准化的流程主要涉及剔除患者一般信息中的重复数据、信息表不一致的数据、无用医嘱记录、医嘱名称的标准化、中西医诊断名称的标准化、用药剂量单位的标准化以及理化指标检测值的标准化等。
前期针对47 001条完整有单次使用剂量的记录进行整体描述分析，按照剂量值将患者单次使用剂量分段：<10， 10～40， 41～80， 81～200， >200 mL。其中以10～40 mL为最多，占86.82%；<10 mL，占0.14%；>40 mL，占13.05%。
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1.2数据分析定义和提取使用KDZ注射液前后7 d有2次ALT，AST，Cr和BUN检测者，若该时间段内有多次检测则取距开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1次检测。若一个患者住院期间有多次使用KDZ注射液记录，则选择用药疗程最长的记录。根据数据库大描述分析定义：以单次用药剂量>40 mL作为1组人群提取标准，≤40 mL作为另1组人群提取标准。
根据上述3个条件针对4个理化指标提取分析人群数，见表1。
1.3结局指标以ALT与AST检测值高于该数据正常范围的20%作为判断其是否发生异常变化的依据。无论用药前ALT或AST正常与否，若用药前正常，但用药后异常，或者用药前异常，用药后更加异常，则记录该患者为“用药后异常变化”；用药后指标正常，则记录该患者为“无异常变化”；若用药前后都异常，但用药后异常程度减小，也记录该患者为“无异常变化”。
1.4混杂因素的界定根据提取的HIS数据的实际情况以及医学专业知识判断，考虑71个与分组变量和安全性结局(用药后4个指标是否异常变化)可能有关的混杂因素(协变量)。具体变量包括性别、年龄(分段处理)、医疗费用类别(医疗保险、公费、自费)、入院病情(危、急、一般)、住院费用、住院天数(危、急、一般)、是否超剂量、病危天数、病重天数、合并疾病(选取频率最高的前10种，以及合并其他疾病统一合并为1种，共11种)、合并用药(选取除KDZ以外的使用药频率最高的前50种，以及其他用药统一合并为1种，共计51种)。
1.5统计方法及统计软件描述性分析、CMH分层卡方检验、未使用倾向性评分加权的logistic回归、倾向性评分加权的logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归。统计软件为SAS软件9.2版，R软件2.15版。, 百拇医药(廖星 唐浩 谢雁鸣 杨薇 艾青华)
[基金项目]国家自然科学基金青年基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302， E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]廖星，博士，在站博士后，助理研究员，研究方向为循证中医药临床研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： okfrom2008@hotmail.com
[摘要]该研究旨在了解临床中苦碟子注射液(KDZ)不同使用剂量对肝肾功能指标：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肾功能指标肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)变化的影响，为KDZ临床安全用药提供有用信息。以全国18家三级甲等医院信息管理系统(hospital information system， HIS)为数据来源，15 228例患者作为研究对象，根据单次使用KDZ不同剂量分为2组，1 956例病人使用剂量>40 mL，55例病人使用剂量≤40 mL。运用generalized boosted models(GBM)倾向评分加权法，消除71个已知混杂因素在组间的差异，如年龄、性别、住院病情等，使结果更加贴近临床真实情况。同时使用3种不同logistic回归分析方法对比2组分析结果。通过分析发现2组人群肝肾功能指标均无统计学差异。根据目前数据未发现超说明书推荐剂量使用KDZ对肝肾功能产生影响，有待于将来前瞻性研究或更高级的混杂因素分析方法进行验证。
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[关键词]真实世界；不同剂量；苦碟子注射液；HIS；倾向评分法
苦碟子注射液(KDZ)作为众多特色中药治疗药物之一，是目前临床上一种多用于治疗冠心病[1]和脑梗塞[2]的中草药提取物注射液。苦碟子注射液说明书上记载该药具有活血止痛、清热祛瘀的作用，且用于瘀血闭阻的胸痹，适用于冠心病、心绞痛脑梗塞患者，临床使用为静脉滴注，一次10～40 mL，每日1次。然而在临床上，患者的病情复杂多变，从而导致临床医生在使用药物时经常要调整药物使用剂量，甚至需要超出药品说明书的推荐剂量，在这种使用情况下，临床医生需要考虑药物对患者肝肾功能的影响，如何取舍是一个严峻的考验。在真实世界中观察中药注射剂超出说明书推荐剂量使用对肝脏功能的影响对于指导临床使用中药注射剂具有重要的作用[3-5]。本研究对源自于全国18家三级甲等医院的HIS系统中使用苦碟子注射液患者的住院信息进行分析，运用倾向性评分方法分析KDZ使用患者不同使用剂量对肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肾功能指标肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)变化的影响，为KDZ临床安全用药提供有用信息。
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1材料与方法
1.1数据来源与规范化数据来源于18家大型三甲医院HIS系统中的全部使用KDZ的住院患者信息，共有患者24 225位，共包括5个部分信息表：患者一般信息、西医诊断、中医诊断、医嘱记录、实验室理化指标检查[实验室指标信息系统(laboratory information management system， LIS)]。从中提取出具有谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐和尿素氮4个理化指标，同时年龄在18～80岁的患者，共15 228例作为分析对象。
在提取分析数据之前，对HIS和LIS数据库进行标准化，标准化的流程主要涉及剔除患者一般信息中的重复数据、信息表不一致的数据、无用医嘱记录、医嘱名称的标准化、中西医诊断名称的标准化、用药剂量单位的标准化以及理化指标检测值的标准化等。
前期针对47 001条完整有单次使用剂量的记录进行整体描述分析，按照剂量值将患者单次使用剂量分段：<10， 10～40， 41～80， 81～200， >200 mL。其中以10～40 mL为最多，占86.82%；<10 mL，占0.14%；>40 mL，占13.05%。
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1.2数据分析定义和提取使用KDZ注射液前后7 d有2次ALT，AST，Cr和BUN检测者，若该时间段内有多次检测则取距开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1次检测。若一个患者住院期间有多次使用KDZ注射液记录，则选择用药疗程最长的记录。根据数据库大描述分析定义：以单次用药剂量>40 mL作为1组人群提取标准，≤40 mL作为另1组人群提取标准。
根据上述3个条件针对4个理化指标提取分析人群数，见表1。
1.3结局指标以ALT与AST检测值高于该数据正常范围的20%作为判断其是否发生异常变化的依据。无论用药前ALT或AST正常与否，若用药前正常，但用药后异常，或者用药前异常，用药后更加异常，则记录该患者为“用药后异常变化”；用药后指标正常，则记录该患者为“无异常变化”；若用药前后都异常，但用药后异常程度减小，也记录该患者为“无异常变化”。
1.4混杂因素的界定根据提取的HIS数据的实际情况以及医学专业知识判断，考虑71个与分组变量和安全性结局(用药后4个指标是否异常变化)可能有关的混杂因素(协变量)。具体变量包括性别、年龄(分段处理)、医疗费用类别(医疗保险、公费、自费)、入院病情(危、急、一般)、住院费用、住院天数(危、急、一般)、是否超剂量、病危天数、病重天数、合并疾病(选取频率最高的前10种，以及合并其他疾病统一合并为1种，共11种)、合并用药(选取除KDZ以外的使用药频率最高的前50种，以及其他用药统一合并为1种，共计51种)。
1.5统计方法及统计软件描述性分析、CMH分层卡方检验、未使用倾向性评分加权的logistic回归、倾向性评分加权的logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归。统计软件为SAS软件9.2版，R软件2.15版。, 百拇医药(廖星 唐浩 谢雁鸣 杨薇 艾青华)