基于电子医疗数据的舒血宁注射液对肝功能影响的临床实效研究(1)
[收稿日期]2014-07-04
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002) ；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目(ZZ0808016)；中国中医科学院博士研究生创新人才培养基金项目
[通信作者]*杨薇，博士研究生，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：13693376265，E-mail：ywonline@163.com
[作者简介]郝腾腾，硕士研究生，Tel：18813084816，E-mail：718348691@qq.com
[摘要]为了解真实世界中舒血宁注射液对肝功能的影响，选取来源于全国20家大型三甲医院的医院信息系统(hospital information system， HIS)中使用舒血宁注射液的患者信息(5 353例)作为暴露组，与未使用舒血宁注射液的患者信息(4 683例)作为非暴露组进行对比研究，以谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)是否发生异常变化作为结局指标，采用分层分析、经典logistic回归分析分析、GBM倾向评分加权的logistic回归，以及generalized boosted models (GBM)倾向评分加权结合协变量调整的logistic回归对混杂因素进行控制后，分析舒血宁注射液对肝功能的影响。通过对舒血宁注射液对ALT分析发现，倾向评分前经典logistic回归分析中回归系数-0.232(P=0.017)，倾向评分后回归系数-0.150(P=0.370)；对AST异常变化影响分析中，倾向评分前经典logistic回归分析中回归系数-0.034(P=0.767)，倾向评分后回归系数-0.091(P=0.538)。由于倾向评分对大量混杂进行了控制，其结果更接近临床，因此基于现有的电子医疗数据，未发现使用舒血宁注射液对ALT及AST有影响。
, 百拇医药
[关键词]舒血宁注射液；谷丙转氨酶；谷草转氨酶；电子医疗数据；倾向性评分；队列研究
临床中活血化瘀类中药注射液临床应用越来越广泛，但不良反应的数量亦在增长[1]。舒血宁注射液为临床常用的活血化瘀药之一，其主要组成为银杏叶提取物，主要有效成分为银杏叶总黄酮、银杏内酯等。《中国药典》2010年版记载：银杏叶可活血化瘀，通络止痛，化浊降脂等；用于瘀血阻络，胸痹心痛，中风偏瘫，高脂血症等。近年来关于舒血宁注射液不良反应的报道增多。舒血宁注射液的严重不良反应表现主要以全身性损害、呼吸系统损害为主[2]，而对肝功能影响仅有少数报导。曾有报道使用舒血宁注射液治疗期间，3例出现谷丙转氨酶轻度升高：未减药、停药而自行恢复[3]。当肝细胞发生坏死时，胞浆内的ALT及线粒体内的AST释放入血，其中ALT被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标，故选用AST及ALT作为检测指标。本研究基于HIS数据，旨在回顾性观察活血化瘀药舒血宁注射液对肝功能的影响，为舒血宁注射液在临床实践中的安全应用提供参考。
, 百拇医药
1材料与方法
1.1数据来源
数据由全国20家大型三甲医院的医院信息系统中为来源，数据由患者一般信息、诊断信息、医嘱记录、实验室理化指标检查信息等组成。
1.2数据的标准化
由于医院信息系统(hospital information system，HIS)及laboratory information system(LIS)数据库结构较为复杂，收集和存储的数据庞大且结构不完全统一，故需要对数据整合、清理、转换和标准化[4-5]。
1.3结局指标
由于不同医院使用检验制剂的不同，故理化指标的正常范围也略有不同，因此以ALT，AST是否发生异常变化作为结局指标。将ALT与AST检测值高于正常范围上限的200%定义为异常变化。将其用药前7 d内的最后一次理化指标值定义为“用药前理化指标值”，停药后7 d内的最早一次理化指标值定义为“用药后理化指标值”。无论用药前AST或ALT正常或者异常，如果用药后异常或者更加异常定义为“发生异常变化”；如果用药后指标正常或者指标异常程度减轻，则定义为“无异常变化”。
, http://www.100md.com
1.4数据纳入排除标准
1.4.1纳入标准患者年龄在18～80岁，使用舒血宁注射液前后间隔≥7 d有至少2次ALT与AST检测者，若该时间段内有多次检测则取距开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1 次检测[6]。
1.4.2排除标准年龄>80岁或者<18岁，基本信息缺失、缺少肝功能化验指标等的病例。
1.5病例筛选流程
筛选流程见图1。
1.6统计方法
采用分层分析、经典logistic回归，generalized boosted models(GBM)加权倾向评分logistic回归、带协变量的GBM倾向评分加权logistic回归；统计软件为SAS软件9.20，R软件2.15。
, http://www.100md.com
2结果
2.1患者一般信息
符合纳入及排除标准的具有治疗前后ALT记录的共5 919例，其中暴露组4 108例，非暴露组1 811例。其中男性3 603例，女性2 316例，男女比例为1.56∶1(P=0.53)；年龄分布暴露组平均年龄为60.74岁，非暴露组平均年龄为60.76岁(P=0.86)。
符合纳入及排除标准的4 217例有治疗前后AST的记录中，暴露组1 345例，非暴露组2 872例。其中男性2 459例，女性1 758例，男女比例为1.40∶1；年龄分布暴露组平均年龄为60.78岁，非暴露组平均年龄为60.698岁(P=0.38)；入院病情危的病例为103例，急的病例为599例，一般的病例3 318例(P=0.85)，见表1。, 百拇医药(郝腾腾 谢雁鸣 杨薇 王永炎 李霖 庄严)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2015ZX09501004-001-002) ；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目(ZZ0808016)；中国中医科学院博士研究生创新人才培养基金项目
[通信作者]*杨薇，博士研究生，研究方向为中医临床评价方法学，Tel：13693376265，E-mail：ywonline@163.com
[作者简介]郝腾腾，硕士研究生，Tel：18813084816，E-mail：718348691@qq.com
[摘要]为了解真实世界中舒血宁注射液对肝功能的影响，选取来源于全国20家大型三甲医院的医院信息系统(hospital information system， HIS)中使用舒血宁注射液的患者信息(5 353例)作为暴露组，与未使用舒血宁注射液的患者信息(4 683例)作为非暴露组进行对比研究，以谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)是否发生异常变化作为结局指标，采用分层分析、经典logistic回归分析分析、GBM倾向评分加权的logistic回归，以及generalized boosted models (GBM)倾向评分加权结合协变量调整的logistic回归对混杂因素进行控制后，分析舒血宁注射液对肝功能的影响。通过对舒血宁注射液对ALT分析发现，倾向评分前经典logistic回归分析中回归系数-0.232(P=0.017)，倾向评分后回归系数-0.150(P=0.370)；对AST异常变化影响分析中，倾向评分前经典logistic回归分析中回归系数-0.034(P=0.767)，倾向评分后回归系数-0.091(P=0.538)。由于倾向评分对大量混杂进行了控制，其结果更接近临床，因此基于现有的电子医疗数据，未发现使用舒血宁注射液对ALT及AST有影响。
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[关键词]舒血宁注射液；谷丙转氨酶；谷草转氨酶；电子医疗数据；倾向性评分；队列研究
临床中活血化瘀类中药注射液临床应用越来越广泛，但不良反应的数量亦在增长[1]。舒血宁注射液为临床常用的活血化瘀药之一，其主要组成为银杏叶提取物，主要有效成分为银杏叶总黄酮、银杏内酯等。《中国药典》2010年版记载：银杏叶可活血化瘀，通络止痛，化浊降脂等；用于瘀血阻络，胸痹心痛，中风偏瘫，高脂血症等。近年来关于舒血宁注射液不良反应的报道增多。舒血宁注射液的严重不良反应表现主要以全身性损害、呼吸系统损害为主[2]，而对肝功能影响仅有少数报导。曾有报道使用舒血宁注射液治疗期间，3例出现谷丙转氨酶轻度升高：未减药、停药而自行恢复[3]。当肝细胞发生坏死时，胞浆内的ALT及线粒体内的AST释放入血，其中ALT被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标，故选用AST及ALT作为检测指标。本研究基于HIS数据，旨在回顾性观察活血化瘀药舒血宁注射液对肝功能的影响，为舒血宁注射液在临床实践中的安全应用提供参考。
, 百拇医药
1材料与方法
1.1数据来源
数据由全国20家大型三甲医院的医院信息系统中为来源，数据由患者一般信息、诊断信息、医嘱记录、实验室理化指标检查信息等组成。
1.2数据的标准化
由于医院信息系统(hospital information system，HIS)及laboratory information system(LIS)数据库结构较为复杂，收集和存储的数据庞大且结构不完全统一，故需要对数据整合、清理、转换和标准化[4-5]。
1.3结局指标
由于不同医院使用检验制剂的不同，故理化指标的正常范围也略有不同，因此以ALT，AST是否发生异常变化作为结局指标。将ALT与AST检测值高于正常范围上限的200%定义为异常变化。将其用药前7 d内的最后一次理化指标值定义为“用药前理化指标值”，停药后7 d内的最早一次理化指标值定义为“用药后理化指标值”。无论用药前AST或ALT正常或者异常，如果用药后异常或者更加异常定义为“发生异常变化”；如果用药后指标正常或者指标异常程度减轻，则定义为“无异常变化”。
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1.4数据纳入排除标准
1.4.1纳入标准患者年龄在18～80岁，使用舒血宁注射液前后间隔≥7 d有至少2次ALT与AST检测者，若该时间段内有多次检测则取距开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1 次检测[6]。
1.4.2排除标准年龄>80岁或者<18岁，基本信息缺失、缺少肝功能化验指标等的病例。
1.5病例筛选流程
筛选流程见图1。
1.6统计方法
采用分层分析、经典logistic回归，generalized boosted models(GBM)加权倾向评分logistic回归、带协变量的GBM倾向评分加权logistic回归；统计软件为SAS软件9.20，R软件2.15。
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2结果
2.1患者一般信息
符合纳入及排除标准的具有治疗前后ALT记录的共5 919例，其中暴露组4 108例，非暴露组1 811例。其中男性3 603例，女性2 316例，男女比例为1.56∶1(P=0.53)；年龄分布暴露组平均年龄为60.74岁，非暴露组平均年龄为60.76岁(P=0.86)。
符合纳入及排除标准的4 217例有治疗前后AST的记录中，暴露组1 345例，非暴露组2 872例。其中男性2 459例，女性1 758例，男女比例为1.40∶1；年龄分布暴露组平均年龄为60.78岁，非暴露组平均年龄为60.698岁(P=0.38)；入院病情危的病例为103例，急的病例为599例，一般的病例3 318例(P=0.85)，见表1。, 百拇医药(郝腾腾 谢雁鸣 杨薇 王永炎 李霖 庄严)