构建苦碟子注射液再评价证据体的研究(1)
[收稿日期]2014-06-20
[基金项目]国家自然科学基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]廖星，博士，研究方向为中医药循证医学，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：okfrom2008@hotmail.com
[摘要]文献中散在报道了有关该注射液有效性或安全性的各种研究，但是鲜有全面系统将其上市前和上市后的研究资料相结合进行分析的报告。该文将从安全性循证证据研究角度出发，系统收集多个源头的证据，如药品质量控制、非临床安全性、成分提取研究、注射液配伍研究、上市后临床有效性和安全性研究、以及文献评价等7个方面，系统分析该药的药理作用、疗效、以及安全性问题等，发掘有关苦碟子安全性评价的证据体，为其临床安全用药以及进一步的品种开发提供有用信息。
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[关键词]苦碟子注射液；再评价；安全性；有效性；证据体
苦碟子注射液为一种中药注射剂，系由菊科植物抱茎苦荬菜制备的纯中药单味制剂。原料药材为菊科苦荬菜属Ixeris的抱茎苦荬菜I.sonchifolia( Bunge) Hance的干燥地上部分。苦碟子注射液含有八大类共30多个化合物，大类成分为黄酮类、有机酸类、核苷类、氨基酸类、糖类、无机盐类等。文献散在报道了有关该注射液有效性或安全性的各种研究，但是鲜有全面系统将其上市前和上市后的研究资料相结合进行分析的报告。本文系统综合各方面的研究信息，针对苦碟子注射液上市后的临床安全性和有效性进行再评价，以期为其临床安全有效用药和进一步的深入研究提供参考。
1药品质量控制
为了保障药材质量，苦碟子注射液的原材料抱茎苦荬菜的产地从确定采收基地，建立药材采收质量管理机构，到建立统一的药材收购、挑选、晾晒、包装场所，以及每个场所的配置都有严格要求。经过多年努力对该注射液的物质基础、生产工艺、质量标准等方面进行了深入的研究，使其安全性、有效性和质量可控性得到了提高，比如建立了原料药、中间体及成品的指纹图谱，构建了质量控制体系。另外通过不断完善工艺参数，对关键工艺步骤不断进行改良，在药效物质、质量标准等研究的基础上，针对生产过程中诸环节，进行在线监测研究，确定了生产过程中358个控制点。采用在线和离线结合检验方法对生产过程进行监控，并建立生产批次监测档案，构建制药过程质量控制体系，支持产品生产过程的质量追溯，从而确保生产过程的安全可控，产品的稳定均一。
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2非临床安全性研究
苦碟子注射液于2001—2006年由吉林大学开展了一系列急性毒性研究与长期毒性研究。研究表明，无论是急性毒性研究还是长期毒性研究，未见明显毒性反应。这些实验结果，为其下一步的临床研究开展提供了非常必要的信息。此外，对苦碟子注射液的全身过敏试验、溶血试验、异常毒性、降压物质进行了研究，未见与受试物明显有关的毒性作用发生。
3苦碟子注射液药理学研究
3.1对心血管系统的作用冯玉书等[1]通过药理实验证明，苦碟子提取物具有增加冠脉流量，降低心肌耗氧，改善心肌循环等作用，能清除血液氧自由基，扩张血管，改善微循环，显著抑制血小板聚集。研究认为苦碟子的主要活性成分腺苷(adenosine)及其类似物，是一种ADP受体抑制剂，具有抗血小板聚集作用，可降低全血黏度、纤维蛋自原并改善管襻流态和襻周状态；同时腺苷具有明显的扩张血管作用，能有效改善缺血缺氧，使组织器官的功能得到好转。
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3.2对脑血管系统的作用王黎等[2]研究表明大鼠静脉滴注苦碟子注射液能明显减轻脑水肿，并具有抗血小板黏附、聚集及降低全血和血浆黏度作用，亦能明显降低缺血后脑组织丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，表明该药能增加脑血流量，改善微循环。
3.3对血液系统的作用抗凝与纤溶活性：王彩霞等[3]采用大鼠研究了苦碟子对内源性和外源性凝血途径以及纤溶系统的影响，结果表明苦碟子对内源性凝血过程具有较强的抑制作用，能够增加纤溶系统的活性。
对大鼠血液流变学及血清SOD， MDA含量的影响：余望贻等[4]探讨苦碟子对局灶性脑缺血大鼠血液流变学及生化指标的影响，结果表明苦碟子高、中、低剂量剂量组均能降低血液勃度和血浆豁度，同时苦碟子高、中、低剂量组及碟脉灵注射液组均能不同程度升高血清SOD活性，降低MDA含量。
血管内皮素的影响：卫蓉等[5]研究表明，苦碟子注射液具有抑制氧自由基、防治缺血再灌注损伤、扩张血管、增加心脑血流量、增加纤溶活性、降低心肌耗氧量、改善微循环、抑制细胞内胆固醇合成等作用，同时也可以降低血脂，抑制炎症反应，保护血管内皮功。
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血瘀证研究：卫蓉等[6]研究了苦碟子注射液对血瘀证实验动物模型血液流变学相关指标，及血管内皮素水平的影响，结果表明，苦碟子大小剂量组能显著降低血瘀证大鼠的全血黏度、血浆黏度、相对黏度和红细胞聚集指数。
3.4其他方面的作用降血脂作用：Kin J Y等[7]用苦碟子粉末喂养成长期雄鼠，喂养8周小鼠血清中的总脂、甘油三酯、磷脂、总胆固醇和高密度脂蛋白的含量均有下降。抗肿瘤作用：Park S S研究[8]，苦碟子甲醇提取物对Enrlich carcinoma癌细胞植株有抑制活性。对中性粒细胞过氧化物产生的抑制作用：Lu J等[9]研究表明，从苦碟子中分离出的6种黄酮类化合物能抑制相关过氧化物的产生，其作用可能是通过抑制中性粒细胞蛋白质(45 kDa)的酪氨酸磷酸化来实现的。李健宁等[10]报道：注射液可以促进挤压伤后大鼠坐骨神经NGF mRNA表达。柳晓琳等[11]使用苦碟子水煎剂抵抗呼吸道病毒，发现对呼吸道流感病毒H3N2、合胞病毒(RSV)和腺病毒(ADV-3)有抑制作用。张岩等[12]使用苦碟子注射液对豚鼠噪声暴露后内耳功能恢复的影响进行了研究。吴志远等[13]研究苦碟子注射液对人病理性瘢痕成纤维细胞增殖的影响。, http://www.100md.com(廖星 华国强 谢雁鸣 刘东辉)
[基金项目]国家自然科学基金项目(81202776)；国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院客座研究员联合创新研究项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3302，E-mail： datamining5288@163.com
[作者简介]廖星，博士，研究方向为中医药循证医学，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：okfrom2008@hotmail.com
[摘要]文献中散在报道了有关该注射液有效性或安全性的各种研究，但是鲜有全面系统将其上市前和上市后的研究资料相结合进行分析的报告。该文将从安全性循证证据研究角度出发，系统收集多个源头的证据，如药品质量控制、非临床安全性、成分提取研究、注射液配伍研究、上市后临床有效性和安全性研究、以及文献评价等7个方面，系统分析该药的药理作用、疗效、以及安全性问题等，发掘有关苦碟子安全性评价的证据体，为其临床安全用药以及进一步的品种开发提供有用信息。
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[关键词]苦碟子注射液；再评价；安全性；有效性；证据体
苦碟子注射液为一种中药注射剂，系由菊科植物抱茎苦荬菜制备的纯中药单味制剂。原料药材为菊科苦荬菜属Ixeris的抱茎苦荬菜I.sonchifolia( Bunge) Hance的干燥地上部分。苦碟子注射液含有八大类共30多个化合物，大类成分为黄酮类、有机酸类、核苷类、氨基酸类、糖类、无机盐类等。文献散在报道了有关该注射液有效性或安全性的各种研究，但是鲜有全面系统将其上市前和上市后的研究资料相结合进行分析的报告。本文系统综合各方面的研究信息，针对苦碟子注射液上市后的临床安全性和有效性进行再评价，以期为其临床安全有效用药和进一步的深入研究提供参考。
1药品质量控制
为了保障药材质量，苦碟子注射液的原材料抱茎苦荬菜的产地从确定采收基地，建立药材采收质量管理机构，到建立统一的药材收购、挑选、晾晒、包装场所，以及每个场所的配置都有严格要求。经过多年努力对该注射液的物质基础、生产工艺、质量标准等方面进行了深入的研究，使其安全性、有效性和质量可控性得到了提高，比如建立了原料药、中间体及成品的指纹图谱，构建了质量控制体系。另外通过不断完善工艺参数，对关键工艺步骤不断进行改良，在药效物质、质量标准等研究的基础上，针对生产过程中诸环节，进行在线监测研究，确定了生产过程中358个控制点。采用在线和离线结合检验方法对生产过程进行监控，并建立生产批次监测档案，构建制药过程质量控制体系，支持产品生产过程的质量追溯，从而确保生产过程的安全可控，产品的稳定均一。
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2非临床安全性研究
苦碟子注射液于2001—2006年由吉林大学开展了一系列急性毒性研究与长期毒性研究。研究表明，无论是急性毒性研究还是长期毒性研究，未见明显毒性反应。这些实验结果，为其下一步的临床研究开展提供了非常必要的信息。此外，对苦碟子注射液的全身过敏试验、溶血试验、异常毒性、降压物质进行了研究，未见与受试物明显有关的毒性作用发生。
3苦碟子注射液药理学研究
3.1对心血管系统的作用冯玉书等[1]通过药理实验证明，苦碟子提取物具有增加冠脉流量，降低心肌耗氧，改善心肌循环等作用，能清除血液氧自由基，扩张血管，改善微循环，显著抑制血小板聚集。研究认为苦碟子的主要活性成分腺苷(adenosine)及其类似物，是一种ADP受体抑制剂，具有抗血小板聚集作用，可降低全血黏度、纤维蛋自原并改善管襻流态和襻周状态；同时腺苷具有明显的扩张血管作用，能有效改善缺血缺氧，使组织器官的功能得到好转。
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3.2对脑血管系统的作用王黎等[2]研究表明大鼠静脉滴注苦碟子注射液能明显减轻脑水肿，并具有抗血小板黏附、聚集及降低全血和血浆黏度作用，亦能明显降低缺血后脑组织丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，表明该药能增加脑血流量，改善微循环。
3.3对血液系统的作用抗凝与纤溶活性：王彩霞等[3]采用大鼠研究了苦碟子对内源性和外源性凝血途径以及纤溶系统的影响，结果表明苦碟子对内源性凝血过程具有较强的抑制作用，能够增加纤溶系统的活性。
对大鼠血液流变学及血清SOD， MDA含量的影响：余望贻等[4]探讨苦碟子对局灶性脑缺血大鼠血液流变学及生化指标的影响，结果表明苦碟子高、中、低剂量剂量组均能降低血液勃度和血浆豁度，同时苦碟子高、中、低剂量组及碟脉灵注射液组均能不同程度升高血清SOD活性，降低MDA含量。
血管内皮素的影响：卫蓉等[5]研究表明，苦碟子注射液具有抑制氧自由基、防治缺血再灌注损伤、扩张血管、增加心脑血流量、增加纤溶活性、降低心肌耗氧量、改善微循环、抑制细胞内胆固醇合成等作用，同时也可以降低血脂，抑制炎症反应，保护血管内皮功。
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血瘀证研究：卫蓉等[6]研究了苦碟子注射液对血瘀证实验动物模型血液流变学相关指标，及血管内皮素水平的影响，结果表明，苦碟子大小剂量组能显著降低血瘀证大鼠的全血黏度、血浆黏度、相对黏度和红细胞聚集指数。
3.4其他方面的作用降血脂作用：Kin J Y等[7]用苦碟子粉末喂养成长期雄鼠，喂养8周小鼠血清中的总脂、甘油三酯、磷脂、总胆固醇和高密度脂蛋白的含量均有下降。抗肿瘤作用：Park S S研究[8]，苦碟子甲醇提取物对Enrlich carcinoma癌细胞植株有抑制活性。对中性粒细胞过氧化物产生的抑制作用：Lu J等[9]研究表明，从苦碟子中分离出的6种黄酮类化合物能抑制相关过氧化物的产生，其作用可能是通过抑制中性粒细胞蛋白质(45 kDa)的酪氨酸磷酸化来实现的。李健宁等[10]报道：注射液可以促进挤压伤后大鼠坐骨神经NGF mRNA表达。柳晓琳等[11]使用苦碟子水煎剂抵抗呼吸道病毒，发现对呼吸道流感病毒H3N2、合胞病毒(RSV)和腺病毒(ADV-3)有抑制作用。张岩等[12]使用苦碟子注射液对豚鼠噪声暴露后内耳功能恢复的影响进行了研究。吴志远等[13]研究苦碟子注射液对人病理性瘢痕成纤维细胞增殖的影响。, http://www.100md.com(廖星 华国强 谢雁鸣 刘东辉)