疏血通注射液安全性证据体的构建(1)
[收稿日期]2014-06-24
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院客座研究员联合创新项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]姜俊杰，博士，助理研究员，研究方向为中药上市后临床再评价，Tel：(010)64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie@163.com
[摘要]证据体是由多种研究方法、多种来源的证据构成。疏血通注射液作为中药注射剂的一种，与其他中药注射剂相同，其安全性倍受医务人员关注，而目前关于疏血通安全性的证据较为零散、缺乏系统性。为构建疏血通注射液安全性证据体，继而为临床及科研提供数据支持。该文通过检索疏血通安全性相关的期刊文献的方式，收集疏血通注射液安全性相关证据并予以分类。结果长期、大样本、前瞻性的医院集中监测研究证据强度较大，医院信息系统数据分析、国家自发呈报系统数据分析的证据强度次之，系统评价报告的不良反应、不良反应个案分析的证据强度较弱。因此，基于现有证据，证明疏血通注射液具有较好的安全性，其不良反应多为过敏反应，且好发于老年人，而未将证据分级是本研究的局限。
, 百拇医药
[关键词]证据体；安全性；疏血通注射液
所谓证据体，是由多种研究方法、多种来源的证据构成，而非仅仅由某一种研究所获得的证据构成，证据体的形成需要一个较为长期的积累过程[1]。安全性证据体是上市后中药临床安全性研究领域的概念，首次由谢雁鸣研究员等提出。上市后中药安全性证据体包括长期、大样本、前瞻性医院集中监测研究、系统评价或随机对照试验报告的不良反应/不良事件、医院信息系统数据的回顾性分析、国家自发呈报系统数据分析、医院临床实践中不良反应个案报告、文献中ADR个案报告以及其他研究类型报告的不良反应/不良事件、专家意见和共识以及政府部门颁布的相关规范和标准等[2]。
疏血通注射液(以下简称“疏血通”)的成分是水蛭和地龙的提取物，功效活血化瘀、通经活络。适用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络急性期，症见半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩。疏血通注射液作为众多中药注射剂的一种，与其他中药注射剂相同，其安全性倍受医务人员关注，而目前关于疏血通安全性的证据较为零散、缺乏系统性。因此，有必要进行其安全性证据的收集与梳理，建立疏血通注射液安全性证据体，以期为临床及科研提供数据支持。本文从疏血通注射液的医院集中监测研究、医院信息系统数据分析、国家自发呈报系统数据分析、系统评价报告的不良反应/不良事件、不良反应个案分析5个方面，构建疏血通注射液安全性证据体。
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1医院集中监测研究
由于医院集中监测研究具有监测时间长、样本量大的特点，因此，可较真实地反应药物的不良反应发生情况，属于药物安全性证据中强度较大的[2]。本研究共检索到4篇关于疏血通注射液不良反应医院集中监测的报道。其中，黑龙江省药品不良反应监测中心于2010年1月至2010年7月，组织了29家黑龙江省内疏血通使用量较大、使用时间较长的、二级甲等以上的医院，进行疏血通安全性监测。结果，共收集9 897份监测数据，发生9例不良反应，得出不良反应发生率是0.09%，说明疏血通注射液有较低的不良反应发生率。通过对发生不良反应时患者各种因素的比例进行卡方检验，发现不良反应发生率仅与药物过敏史有关，而与患者的性别、年龄、合并用药、其他疾病、吸烟、饮酒及手术史均无关[3]。另外3篇报道均针对作者所在医疗机构进行长期的疏血通安全性监测，对使用疏血通发生不良反应的病例等进行了详细分析，不良反应多发生在高年龄组(>60岁)，可累及机体多个系统，临床表现复杂多样，主要表现为皮肤及附件损害、全身性反应及血小板和出血/凝血障碍，严重者可出现过敏性休克[4-6]。
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2医院信息系统(hospital imformation system，HIS)数据分析
HIS数据来源于临床真实世界，可真实反应患者的病情变化，且数据量庞大，可获取信息多，因此，针对HIS进行数据分析，在一定程度上能获得疏血通安全性证据。但HIS亦存在局限性，因其是针对医疗服务设立而并非是为科学研究开发的，其中的数据不能直接被利用，各家医院所使用HIS的结构也不尽相同，这需要对HIS数据进行良好的整合[7]。另外，混杂因素多、数据存在缺失等特点，亦成为HIS分析的局限性。因此，从HIS中获取的安全性证据，级别低于长期、大样本、前瞻性医院集中监测研究。本研究收集到疏血通HIS安全性数据分析相关文献报道3篇。均以使用疏血通患者用药前后的肝肾功能变化为安全性证据的切入点进行分析。
2.1疏血通对肝功能影响的分析杨伟等[8]以全国18家三甲医院使用疏血通的HIS数据为研究对象，选择谷丙转氨酶(ALT)为评价指标，探讨真实世界中使用疏血通是否可能对人体的肝功能有损害。首先将使用疏血通前后谷丙转氨酶有异常变化的病例设为观察组，无异常变化的设为对照组，再采用倾向性评分加权法平衡大量影响结果的混杂因素，利用多元logistic回归分析患者使用疏血通后，谷丙转氨酶是否存在异常变化。结果显示使用疏血通对ALT的异常变化没有显著影响，因此得出结论：基于已掌握的HIS数据，未发现使用疏血通对患者肝功能产生不良影响。
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另外，临床上超说明书剂量使用疏血通的现象较为多见，因此，王志飞等[9]以全国20家三甲医院中使用疏血通的HIS数据为研究对象，分析超说明书剂量使用疏血通是否对患者肝功能产生不良影响。按是否超说明书剂量使用疏血通将病例分为观察组和对照组，分别采用卡方检验、分层卡方检验、logistic回归、倾向性评分加权的logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归，分析疏血通用药前后谷草转氨酶和谷丙转氨酶的变化，5种统计方法对混杂因素的控制程度依次增高。结果，5种统计方法一致显示观察组和对照组用药前后谷丙转氨酶变化无显著性差异，另外，随着对混杂因素控制的加强，谷草转氨酶的组间差异由极显著变为不显著。由此得出结论：基于已掌握的HIS数据，未发现一定程度超说明书剂量使用疏血通对患者肝功能产生不良影响。, http://www.100md.com(姜俊杰 廖星 谢雁鸣)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院客座研究员联合创新项目(ZZ070817)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[作者简介]姜俊杰，博士，助理研究员，研究方向为中药上市后临床再评价，Tel：(010)64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie@163.com
[摘要]证据体是由多种研究方法、多种来源的证据构成。疏血通注射液作为中药注射剂的一种，与其他中药注射剂相同，其安全性倍受医务人员关注，而目前关于疏血通安全性的证据较为零散、缺乏系统性。为构建疏血通注射液安全性证据体，继而为临床及科研提供数据支持。该文通过检索疏血通安全性相关的期刊文献的方式，收集疏血通注射液安全性相关证据并予以分类。结果长期、大样本、前瞻性的医院集中监测研究证据强度较大，医院信息系统数据分析、国家自发呈报系统数据分析的证据强度次之，系统评价报告的不良反应、不良反应个案分析的证据强度较弱。因此，基于现有证据，证明疏血通注射液具有较好的安全性，其不良反应多为过敏反应，且好发于老年人，而未将证据分级是本研究的局限。
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[关键词]证据体；安全性；疏血通注射液
所谓证据体，是由多种研究方法、多种来源的证据构成，而非仅仅由某一种研究所获得的证据构成，证据体的形成需要一个较为长期的积累过程[1]。安全性证据体是上市后中药临床安全性研究领域的概念，首次由谢雁鸣研究员等提出。上市后中药安全性证据体包括长期、大样本、前瞻性医院集中监测研究、系统评价或随机对照试验报告的不良反应/不良事件、医院信息系统数据的回顾性分析、国家自发呈报系统数据分析、医院临床实践中不良反应个案报告、文献中ADR个案报告以及其他研究类型报告的不良反应/不良事件、专家意见和共识以及政府部门颁布的相关规范和标准等[2]。
疏血通注射液(以下简称“疏血通”)的成分是水蛭和地龙的提取物，功效活血化瘀、通经活络。适用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络急性期，症见半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩。疏血通注射液作为众多中药注射剂的一种，与其他中药注射剂相同，其安全性倍受医务人员关注，而目前关于疏血通安全性的证据较为零散、缺乏系统性。因此，有必要进行其安全性证据的收集与梳理，建立疏血通注射液安全性证据体，以期为临床及科研提供数据支持。本文从疏血通注射液的医院集中监测研究、医院信息系统数据分析、国家自发呈报系统数据分析、系统评价报告的不良反应/不良事件、不良反应个案分析5个方面，构建疏血通注射液安全性证据体。
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1医院集中监测研究
由于医院集中监测研究具有监测时间长、样本量大的特点，因此，可较真实地反应药物的不良反应发生情况，属于药物安全性证据中强度较大的[2]。本研究共检索到4篇关于疏血通注射液不良反应医院集中监测的报道。其中，黑龙江省药品不良反应监测中心于2010年1月至2010年7月，组织了29家黑龙江省内疏血通使用量较大、使用时间较长的、二级甲等以上的医院，进行疏血通安全性监测。结果，共收集9 897份监测数据，发生9例不良反应，得出不良反应发生率是0.09%，说明疏血通注射液有较低的不良反应发生率。通过对发生不良反应时患者各种因素的比例进行卡方检验，发现不良反应发生率仅与药物过敏史有关，而与患者的性别、年龄、合并用药、其他疾病、吸烟、饮酒及手术史均无关[3]。另外3篇报道均针对作者所在医疗机构进行长期的疏血通安全性监测，对使用疏血通发生不良反应的病例等进行了详细分析，不良反应多发生在高年龄组(>60岁)，可累及机体多个系统，临床表现复杂多样，主要表现为皮肤及附件损害、全身性反应及血小板和出血/凝血障碍，严重者可出现过敏性休克[4-6]。
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2医院信息系统(hospital imformation system，HIS)数据分析
HIS数据来源于临床真实世界，可真实反应患者的病情变化，且数据量庞大，可获取信息多，因此，针对HIS进行数据分析，在一定程度上能获得疏血通安全性证据。但HIS亦存在局限性，因其是针对医疗服务设立而并非是为科学研究开发的，其中的数据不能直接被利用，各家医院所使用HIS的结构也不尽相同，这需要对HIS数据进行良好的整合[7]。另外，混杂因素多、数据存在缺失等特点，亦成为HIS分析的局限性。因此，从HIS中获取的安全性证据，级别低于长期、大样本、前瞻性医院集中监测研究。本研究收集到疏血通HIS安全性数据分析相关文献报道3篇。均以使用疏血通患者用药前后的肝肾功能变化为安全性证据的切入点进行分析。
2.1疏血通对肝功能影响的分析杨伟等[8]以全国18家三甲医院使用疏血通的HIS数据为研究对象，选择谷丙转氨酶(ALT)为评价指标，探讨真实世界中使用疏血通是否可能对人体的肝功能有损害。首先将使用疏血通前后谷丙转氨酶有异常变化的病例设为观察组，无异常变化的设为对照组，再采用倾向性评分加权法平衡大量影响结果的混杂因素，利用多元logistic回归分析患者使用疏血通后，谷丙转氨酶是否存在异常变化。结果显示使用疏血通对ALT的异常变化没有显著影响，因此得出结论：基于已掌握的HIS数据，未发现使用疏血通对患者肝功能产生不良影响。
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另外，临床上超说明书剂量使用疏血通的现象较为多见，因此，王志飞等[9]以全国20家三甲医院中使用疏血通的HIS数据为研究对象，分析超说明书剂量使用疏血通是否对患者肝功能产生不良影响。按是否超说明书剂量使用疏血通将病例分为观察组和对照组，分别采用卡方检验、分层卡方检验、logistic回归、倾向性评分加权的logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归，分析疏血通用药前后谷草转氨酶和谷丙转氨酶的变化，5种统计方法对混杂因素的控制程度依次增高。结果，5种统计方法一致显示观察组和对照组用药前后谷丙转氨酶变化无显著性差异，另外，随着对混杂因素控制的加强，谷草转氨酶的组间差异由极显著变为不显著。由此得出结论：基于已掌握的HIS数据，未发现一定程度超说明书剂量使用疏血通对患者肝功能产生不良影响。, http://www.100md.com(姜俊杰 廖星 谢雁鸣)