喜炎平注射液上市前后药品循证证据研究(1)
[收稿日期]2014-07-22
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]此文基于文献数据，较为系统地总结了喜炎平注射液非临床安全性研究、药理研究和上市后安全性研究，包括幼年和成年动物的急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、主动被动过敏试验、疗效机制研究、上市后的有效性临床实验研究、安全性主动监测、被动监测的SRS数据分析、真实世界的HIS数据分析、文献分析等研究，讨论了其研究证据的互补性，以点带面，总结其研究思路，为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。
[关键词]喜炎平注射液； 循证证据； 上市后再评价
, http://www.100md.com
喜炎平注射液由中药穿心莲提取精制而成，主要成分是穿心莲总内酯经磺化而得到的磺酸盐灭菌水溶液，可以通过肌内注射和静脉滴注2种途径给药，具有止咳止痢的功效，用于支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等，是儿童急性病毒性疾病临床常用的药物，年销售过亿支，使用人群十分广泛。喜炎平注射液上市前后有针对性地开展了大量的研究，构成了较为完整的有效性和安全性证据链，对临床合理使用起到了重要的指导作用。本研究基于文献较全面地梳理了喜炎平注射液开展的上市前和上市后研究，分析其研究思路，为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。
1非临床安全性及药理学研究
1.1急毒长毒评价成年动物：中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心和中国药品生物制品标准化研究中心分别于2009年9月—2010年4月和2012年2月—2012年7月进行成年SD大鼠肌肉与静脉注射喜炎平注射液的急性毒性和长期毒性试验。结果发现成年SD大鼠28 d静脉推注喜炎平注射液50，150，400 mg·kg-1未见明显的毒副反应，也未见明显的中毒靶器官/靶组织[1]。中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心和中国药品生物制品标准化研究中心分别于2010年8月—2010年11月和2011年2月—2011年10月进行成年Beagle犬静脉输注喜炎平注射液的急性毒性与长期毒性试验。结果发现静脉点滴时Beagle犬对喜炎平注射液的最大耐受量为300 mg·kg-1，按照体重计算，约为人临床用量的30倍；成年Beagle犬28 d静脉推注喜炎平注射液无明显毒副反应，主要不良反应为一过性的胃肠道症状及对注射部位的刺激作用，胃肠道症状在停药后可完全恢复，注射局部的刺激反应有一定程度恢复性，未见其他明显的中毒靶器官/靶组织[2]。
, 百拇医药
幼龄动物：中国中医科学院中药研究所于2010年5月—2010年9月完成幼龄SD大鼠静脉输注喜炎平注射液的急性毒性试验，浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2012年3月完成长期毒性试验。结果发现，观察期内总体生长情况良好，只有在4.17 g·kg-1(按照人与幼鼠公斤体重折算相当于临床剂量的500倍)出现死亡现象，3.33，2.66，2.13 g·kg-1组均未出现死亡，提示在该试验剂量范围内该药安全性较高幼龄SD 大鼠连续1个月静脉注射喜炎平注射液(高剂量相当于人单日临床最高使用剂量的45 倍，等效剂量的8.1 倍)，仅对大鼠血糖有轻微升高影响，并且可逆；中毒靶器官/靶组织未显示，安全剂量为375 mg·kg-1·d-1，无毒剂量75 mg·kg-1·d-1。浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2012年3月完成幼龄Beagle犬静脉输注喜炎平注射液的长期毒性试验，结果发现，幼龄Beagle 犬连续1个月静脉滴注喜炎平注射液25，50，100 mg·kg-1·d-1(高剂量相当于人单日临床最高使用剂量的等效剂量6.8 倍)，未见明显的毒副反应，也未见明显的中毒靶器官/靶组织，安全无毒剂量大于100 mg·kg-1·d-1[1]。
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1.2遗传毒性评价浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2011年9月完成遗传毒性试验，结果发现，喜炎平注射液各剂量组未见诱发基因突变作用；对小鼠骨髓嗜多染红细胞未见诱发微核作用；对中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变诱发作用为阴性。3项试验结果表明喜炎平注射液均未显示遗传毒性[1，3]。
1.3过敏试验中国药品生物制品检定研究院国家药物安全评价监测中心、中国药品生物制品标准化研究中心于2010年3月—2011年1月完成喜炎平注射液豚鼠全身主动过敏试验。结果显示当喜炎平注射液剂量为8，32 mg·kg-1时(约为人用剂量的1，4倍)，喜炎平注射液未引起豚鼠过敏反应。喜炎平注射液豚鼠被动皮肤过敏试验由中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心、中国药品生物制品标准化研究中心于2010年3月—2011年1月完成，结果显示喜炎平注射液的被动皮肤过敏试验结果为阴性[1]。
1.4药理学研究辽宁中医药大学病毒实验室于2011年开展了喜炎平注射液对常见呼吸道病毒如甲型流感病毒H1N1，H3N2，乙型流感病毒、腺病毒的体外药效学研究，结果显示喜炎平注射液具有明确的体外抗流感病毒、腺病毒活性，其机制可能与其直接抑制病毒血凝素，阻断病毒吸附，从而抑制病毒的进一步复制有关[4-5]。
, 百拇医药
2上市后临床安全性研究
2.1上市后有效性评价2009年科研专项“中医药防治甲型H1N1流感、手足口病与流行性乙型脑炎的临床方案与诊疗规律研究”子课题“中医药治疗手足口病重型的临床研究”在首都医科大学附属北京佑安医院、邯郸市妇幼保健医院、江西省儿童医院、柳州市人民医院开展了大样本、多中心、平行对照的随机临床试验，发现对于重型手足口病，喜炎平注射液能改善其临床结局，降低其并发症发生率(如死亡、呼吸循环衰竭、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、神经源性肺水肿等)；对于普通型手足口病，喜炎平注射液能快速解除症状，显著缩短退热起效时间、体温复常时间及皮疹消退时间[6]；对于甲型H1N1流感，其临床疗效与西药达菲类似，症状改善时间优于单用达菲[7]；对于普通流行性感冒，喜炎平注射液的临床疗效，尤其是体温复常时间优于利巴韦林注射液[8-9]；对于病毒性肺炎，喜炎平注射液的临床疗效优于利巴韦林注射液[10-11]。, 百拇医药(王志飞 陈晓 张雯 谢雁鸣)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]此文基于文献数据，较为系统地总结了喜炎平注射液非临床安全性研究、药理研究和上市后安全性研究，包括幼年和成年动物的急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、主动被动过敏试验、疗效机制研究、上市后的有效性临床实验研究、安全性主动监测、被动监测的SRS数据分析、真实世界的HIS数据分析、文献分析等研究，讨论了其研究证据的互补性，以点带面，总结其研究思路，为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。
[关键词]喜炎平注射液； 循证证据； 上市后再评价
, http://www.100md.com
喜炎平注射液由中药穿心莲提取精制而成，主要成分是穿心莲总内酯经磺化而得到的磺酸盐灭菌水溶液，可以通过肌内注射和静脉滴注2种途径给药，具有止咳止痢的功效，用于支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等，是儿童急性病毒性疾病临床常用的药物，年销售过亿支，使用人群十分广泛。喜炎平注射液上市前后有针对性地开展了大量的研究，构成了较为完整的有效性和安全性证据链，对临床合理使用起到了重要的指导作用。本研究基于文献较全面地梳理了喜炎平注射液开展的上市前和上市后研究，分析其研究思路，为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。
1非临床安全性及药理学研究
1.1急毒长毒评价成年动物：中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心和中国药品生物制品标准化研究中心分别于2009年9月—2010年4月和2012年2月—2012年7月进行成年SD大鼠肌肉与静脉注射喜炎平注射液的急性毒性和长期毒性试验。结果发现成年SD大鼠28 d静脉推注喜炎平注射液50，150，400 mg·kg-1未见明显的毒副反应，也未见明显的中毒靶器官/靶组织[1]。中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心和中国药品生物制品标准化研究中心分别于2010年8月—2010年11月和2011年2月—2011年10月进行成年Beagle犬静脉输注喜炎平注射液的急性毒性与长期毒性试验。结果发现静脉点滴时Beagle犬对喜炎平注射液的最大耐受量为300 mg·kg-1，按照体重计算，约为人临床用量的30倍；成年Beagle犬28 d静脉推注喜炎平注射液无明显毒副反应，主要不良反应为一过性的胃肠道症状及对注射部位的刺激作用，胃肠道症状在停药后可完全恢复，注射局部的刺激反应有一定程度恢复性，未见其他明显的中毒靶器官/靶组织[2]。
, 百拇医药
幼龄动物：中国中医科学院中药研究所于2010年5月—2010年9月完成幼龄SD大鼠静脉输注喜炎平注射液的急性毒性试验，浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2012年3月完成长期毒性试验。结果发现，观察期内总体生长情况良好，只有在4.17 g·kg-1(按照人与幼鼠公斤体重折算相当于临床剂量的500倍)出现死亡现象，3.33，2.66，2.13 g·kg-1组均未出现死亡，提示在该试验剂量范围内该药安全性较高幼龄SD 大鼠连续1个月静脉注射喜炎平注射液(高剂量相当于人单日临床最高使用剂量的45 倍，等效剂量的8.1 倍)，仅对大鼠血糖有轻微升高影响，并且可逆；中毒靶器官/靶组织未显示，安全剂量为375 mg·kg-1·d-1，无毒剂量75 mg·kg-1·d-1。浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2012年3月完成幼龄Beagle犬静脉输注喜炎平注射液的长期毒性试验，结果发现，幼龄Beagle 犬连续1个月静脉滴注喜炎平注射液25，50，100 mg·kg-1·d-1(高剂量相当于人单日临床最高使用剂量的等效剂量6.8 倍)，未见明显的毒副反应，也未见明显的中毒靶器官/靶组织，安全无毒剂量大于100 mg·kg-1·d-1[1]。
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1.2遗传毒性评价浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2011年9月完成遗传毒性试验，结果发现，喜炎平注射液各剂量组未见诱发基因突变作用；对小鼠骨髓嗜多染红细胞未见诱发微核作用；对中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变诱发作用为阴性。3项试验结果表明喜炎平注射液均未显示遗传毒性[1，3]。
1.3过敏试验中国药品生物制品检定研究院国家药物安全评价监测中心、中国药品生物制品标准化研究中心于2010年3月—2011年1月完成喜炎平注射液豚鼠全身主动过敏试验。结果显示当喜炎平注射液剂量为8，32 mg·kg-1时(约为人用剂量的1，4倍)，喜炎平注射液未引起豚鼠过敏反应。喜炎平注射液豚鼠被动皮肤过敏试验由中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心、中国药品生物制品标准化研究中心于2010年3月—2011年1月完成，结果显示喜炎平注射液的被动皮肤过敏试验结果为阴性[1]。
1.4药理学研究辽宁中医药大学病毒实验室于2011年开展了喜炎平注射液对常见呼吸道病毒如甲型流感病毒H1N1，H3N2，乙型流感病毒、腺病毒的体外药效学研究，结果显示喜炎平注射液具有明确的体外抗流感病毒、腺病毒活性，其机制可能与其直接抑制病毒血凝素，阻断病毒吸附，从而抑制病毒的进一步复制有关[4-5]。
, 百拇医药
2上市后临床安全性研究
2.1上市后有效性评价2009年科研专项“中医药防治甲型H1N1流感、手足口病与流行性乙型脑炎的临床方案与诊疗规律研究”子课题“中医药治疗手足口病重型的临床研究”在首都医科大学附属北京佑安医院、邯郸市妇幼保健医院、江西省儿童医院、柳州市人民医院开展了大样本、多中心、平行对照的随机临床试验，发现对于重型手足口病，喜炎平注射液能改善其临床结局，降低其并发症发生率(如死亡、呼吸循环衰竭、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、神经源性肺水肿等)；对于普通型手足口病，喜炎平注射液能快速解除症状，显著缩短退热起效时间、体温复常时间及皮疹消退时间[6]；对于甲型H1N1流感，其临床疗效与西药达菲类似，症状改善时间优于单用达菲[7]；对于普通流行性感冒，喜炎平注射液的临床疗效，尤其是体温复常时间优于利巴韦林注射液[8-9]；对于病毒性肺炎，喜炎平注射液的临床疗效优于利巴韦林注射液[10-11]。, 百拇医药(王志飞 陈晓 张雯 谢雁鸣)