参附注射液药品风险控制研究思路及实践(1)
[收稿日期]2014-07-09
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目(ZZ0808016)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]风险控制对于保障中药注射剂的使用安全具有十分重要的意义，而如何制定符合中药注射剂特点的风险控制方案，并保证其完善可行，是一个需要研究和探索的问题。参附注射液由古方“参附汤”经剂型改进研制而成，上市前后有针对性地开展了大量的研究，涵盖了种质、药材、生产、质量控制、流通、贮藏、使用等各个环节，并系统开展了上市前的成分、药理、毒理等研究和上市后的临床定位以及安全性研究，形成较为完善的系统风险控制思路，大大地提高了产品的安全性。文献资料表明，参附注射液应用十分广泛，不良反应也较低。该文基于文献，梳理参附注射液的相关研究，从质量控制、非临床安全性、非临床药理、上市后临床安全性研究及风险管理计划等方面的实践来讨论参附注射液的风险控制思路，希望为同类研究提供参考。
, 百拇医药
[关键词]参附注射液；风险控制；安全性；上市后再评价
参附注射液是由古方“参附汤”经剂型改进研制而成的中药注射剂品种，临床应用十分广泛。作为中药注射剂的代表性品种，制定并实施较为完善的风险控制计划，减少临床不良反应的发生，是产品价值得以充分体现的必要前提。因此，参附注射液在药品的生产、流通、使用、ADR监测方面开展了全面的科学研究，初步形成较为典型的中药注射剂风险控制思路。本文基于文献，就其质量控制、非临床安全性、非临床药理、上市后临床安全性研究及风险管理计划等方面归纳如下。
1药品质量控制
1.1药材质量控制在原料方面，参附注射液的药材均来自GAP基地，保证了原料质量的稳定。红参采自通过GAP认证的吉林人参药材基地，附片采用通过GAP认证的江油附片药材基地生产的黑顺片。其次，根据参附注射剂的特点及要求，在中国药典的基础上建立了切实可行的质量标准，并建立了药材指纹图谱标准。红参在中国药典要求的质量标准上，增加了浸出物、商品规格2项，进一步保证了红参药材的品质。附片在中国药典要求的质量标准上，增加了异常毒性的检测，保证产品的安全性；同时对附片的传统炮制工艺参数也作了详细明确的规定，以减毒增效，并保证产品质量的稳定[1]。
, 百拇医药
1.2生产过程质量控制依照法定标准对辅料供应商进行审核及进厂检验，同时对聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯-80)进行较为深入的研究；对直接接触药品的包装材料(安瓿、玻瓶、覆膜丁基胶塞)进行了安全性、相容性、稳定性试验，并严格按照其标准进行进厂检验，确保药品稳定安全。
通过对每个生产环节的系统性研究，对生产工艺进行了细化、优化，确保符合产品质量要求；增加了超滤过滤方式，进一步提高了产品安全性；研究了最终灭菌条件下药物的耐受性和稳定性，明确了药物可以耐受的最终灭菌条件；建立了原料、中间产品、成品的质量控制标准要求，并进行了产品的物质基础研究[2]。在药材、生产工艺、质量控制方面制定了严格的要求，保证了参附注射液的安全、有效、可控。
参附注射液质量研究从2002年指纹图谱研究开始，而后陆续进行了安全性生物检查研究、成分研究、系统研究等。在参附注射液质量标准的基础上，研究了附片、参附中间体指纹图谱、性状、总固体等检测方法。对参附注射液原料、半成品和成品均制定了相应的内控质量标准，部分检测项目的标准高于国家标准[3-5]。参附注射液新质量标准已经于2013年7月30日由国家食品药品监督管理局正式颁布执行。
, 百拇医药
2非临床安全性及药理学研究
2.1急性毒性实验国家成都中药安全性评价中心于2009年5月—2011年2月开展了参附注射液的大鼠急性毒性实验：给药后14 d观察期内，参附注射液各剂量组大鼠一般状况、体重、摄食量、血液学、血生化等各指标检查均未见明显异常改变。大体解剖观察心、肝、脾、肺、肾、脑、生殖系统等主要脏器大小、形态、位置、质地均未见明显异常改变。参附注射液以20，40，80 mL原液/kg/d的剂量单次或24 h内分2次静脉注射给予SD大鼠，未见毒性反应[6]。
2.2长期毒性实验国家成都中药安全性评价中心2009年11月—2011年2月开展了参附注射液长期毒性试验：参附注射液以5，10，20 mL原液/kg的剂量连续1个月经SD大鼠尾静脉注射给药，大鼠一般状况良好，体重、血液学、血液生化、大体解剖及组织病理学检查等各项指标均未见明显异常。结果表明参附注射液在临床最大用药剂量(1.67 mL原液/kg)是安全剂量[6]。
, 百拇医药
2.3特殊毒理学实验国家成都中药安全性评价中心2009年7月—2011年2月开展了参附注射液特殊毒理试验：豚鼠全身主动过敏实验、被动皮肤过敏实验均为阴性；兔单次/多次静脉注射给药血管刺激实验、兔单次肌内注射给药肌肉刺激实验、兔多次肌内注射给药肌肉刺激实验均未见异常反应；体外溶血实验显示对兔红细胞无溶血和凝聚作用[6]。
2.4配伍毒性实验四川抗菌素工业研究所考察了参附注射液与部分临床常用药配伍后的毒性。以维生素C、维生素B6、三磷酸腺苷、多巴胺、尼可刹米、盐酸洛贝林、酚磺乙胺、肾上腺色腙、辅酶A、氨茶碱、维生素K1和甲萘醌配伍1/4原液的参附注射液，并配制参附注射液1/2，1/4原液溶液，小鼠尾静脉注入，未发现明显反应[7]。
2.5药理学研究2002—2007年在卫生部999中药注射液科研基金的支持下，数家国内临床单位开展了以参附注射液为研究对象的药效学试验，包括以下项目。, 百拇医药(王志飞 田大力 张雯 谢雁鸣)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目(ZZ0808016)
[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向中医临床评价方法研究，Tel：(010)64014411-3302，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]风险控制对于保障中药注射剂的使用安全具有十分重要的意义，而如何制定符合中药注射剂特点的风险控制方案，并保证其完善可行，是一个需要研究和探索的问题。参附注射液由古方“参附汤”经剂型改进研制而成，上市前后有针对性地开展了大量的研究，涵盖了种质、药材、生产、质量控制、流通、贮藏、使用等各个环节，并系统开展了上市前的成分、药理、毒理等研究和上市后的临床定位以及安全性研究，形成较为完善的系统风险控制思路，大大地提高了产品的安全性。文献资料表明，参附注射液应用十分广泛，不良反应也较低。该文基于文献，梳理参附注射液的相关研究，从质量控制、非临床安全性、非临床药理、上市后临床安全性研究及风险管理计划等方面的实践来讨论参附注射液的风险控制思路，希望为同类研究提供参考。
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[关键词]参附注射液；风险控制；安全性；上市后再评价
参附注射液是由古方“参附汤”经剂型改进研制而成的中药注射剂品种，临床应用十分广泛。作为中药注射剂的代表性品种，制定并实施较为完善的风险控制计划，减少临床不良反应的发生，是产品价值得以充分体现的必要前提。因此，参附注射液在药品的生产、流通、使用、ADR监测方面开展了全面的科学研究，初步形成较为典型的中药注射剂风险控制思路。本文基于文献，就其质量控制、非临床安全性、非临床药理、上市后临床安全性研究及风险管理计划等方面归纳如下。
1药品质量控制
1.1药材质量控制在原料方面，参附注射液的药材均来自GAP基地，保证了原料质量的稳定。红参采自通过GAP认证的吉林人参药材基地，附片采用通过GAP认证的江油附片药材基地生产的黑顺片。其次，根据参附注射剂的特点及要求，在中国药典的基础上建立了切实可行的质量标准，并建立了药材指纹图谱标准。红参在中国药典要求的质量标准上，增加了浸出物、商品规格2项，进一步保证了红参药材的品质。附片在中国药典要求的质量标准上，增加了异常毒性的检测，保证产品的安全性；同时对附片的传统炮制工艺参数也作了详细明确的规定，以减毒增效，并保证产品质量的稳定[1]。
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1.2生产过程质量控制依照法定标准对辅料供应商进行审核及进厂检验，同时对聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯-80)进行较为深入的研究；对直接接触药品的包装材料(安瓿、玻瓶、覆膜丁基胶塞)进行了安全性、相容性、稳定性试验，并严格按照其标准进行进厂检验，确保药品稳定安全。
通过对每个生产环节的系统性研究，对生产工艺进行了细化、优化，确保符合产品质量要求；增加了超滤过滤方式，进一步提高了产品安全性；研究了最终灭菌条件下药物的耐受性和稳定性，明确了药物可以耐受的最终灭菌条件；建立了原料、中间产品、成品的质量控制标准要求，并进行了产品的物质基础研究[2]。在药材、生产工艺、质量控制方面制定了严格的要求，保证了参附注射液的安全、有效、可控。
参附注射液质量研究从2002年指纹图谱研究开始，而后陆续进行了安全性生物检查研究、成分研究、系统研究等。在参附注射液质量标准的基础上，研究了附片、参附中间体指纹图谱、性状、总固体等检测方法。对参附注射液原料、半成品和成品均制定了相应的内控质量标准，部分检测项目的标准高于国家标准[3-5]。参附注射液新质量标准已经于2013年7月30日由国家食品药品监督管理局正式颁布执行。
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2非临床安全性及药理学研究
2.1急性毒性实验国家成都中药安全性评价中心于2009年5月—2011年2月开展了参附注射液的大鼠急性毒性实验：给药后14 d观察期内，参附注射液各剂量组大鼠一般状况、体重、摄食量、血液学、血生化等各指标检查均未见明显异常改变。大体解剖观察心、肝、脾、肺、肾、脑、生殖系统等主要脏器大小、形态、位置、质地均未见明显异常改变。参附注射液以20，40，80 mL原液/kg/d的剂量单次或24 h内分2次静脉注射给予SD大鼠，未见毒性反应[6]。
2.2长期毒性实验国家成都中药安全性评价中心2009年11月—2011年2月开展了参附注射液长期毒性试验：参附注射液以5，10，20 mL原液/kg的剂量连续1个月经SD大鼠尾静脉注射给药，大鼠一般状况良好，体重、血液学、血液生化、大体解剖及组织病理学检查等各项指标均未见明显异常。结果表明参附注射液在临床最大用药剂量(1.67 mL原液/kg)是安全剂量[6]。
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2.3特殊毒理学实验国家成都中药安全性评价中心2009年7月—2011年2月开展了参附注射液特殊毒理试验：豚鼠全身主动过敏实验、被动皮肤过敏实验均为阴性；兔单次/多次静脉注射给药血管刺激实验、兔单次肌内注射给药肌肉刺激实验、兔多次肌内注射给药肌肉刺激实验均未见异常反应；体外溶血实验显示对兔红细胞无溶血和凝聚作用[6]。
2.4配伍毒性实验四川抗菌素工业研究所考察了参附注射液与部分临床常用药配伍后的毒性。以维生素C、维生素B6、三磷酸腺苷、多巴胺、尼可刹米、盐酸洛贝林、酚磺乙胺、肾上腺色腙、辅酶A、氨茶碱、维生素K1和甲萘醌配伍1/4原液的参附注射液，并配制参附注射液1/2，1/4原液溶液，小鼠尾静脉注入，未发现明显反应[7]。
2.5药理学研究2002—2007年在卫生部999中药注射液科研基金的支持下，数家国内临床单位开展了以参附注射液为研究对象的药效学试验，包括以下项目。, 百拇医药(王志飞 田大力 张雯 谢雁鸣)