影响高速搅拌湿法制粒产物的穿心莲混合粉体关键物理特性参数研究(1)
[摘要]该文研究关键粉体物理特性参数对高速搅拌湿法制粒产物性质的影响。以穿心莲提取物为模型药物，采用4种制备工艺，分别与微晶纤维素和淀粉按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2混合制备混合粉体，采用高速搅拌湿法制粒。以颗粒收率、团块和细粉比例，颗粒休止角及颗粒Hausner ratio为指标评价制粒产物性质，并通过逐步回归分析方法研究粉体物理特性参数对制粒产物性质的影响。物料休止角、含水量、孔体积、密度以及与水的接触角是影响制粒产物性质的关键粉体物理特性参数。中药浸膏混合粉体关键物理特性参数是影响高速搅拌湿法制粒的重要因素，从物理因素角度分析了关键粉体物料特性参数对中药浸膏粉体制粒的影响。
[关键词]高速搅拌湿法制粒；粉体；物理特性参数；逐步回归分析；颗粒
在制药行业中，制粒是固体制剂的重要环节，已成为提高颗粒剂、片剂及胶囊剂等产品质量、性能和简化生产工艺的重要技术手段之一[1]。高速搅拌湿法制粒具有混合效果好、生产效率高、颗粒流动性好等优点，并可提高物料的可压性和流动性，便于药物的分剂量和控制药物的释放，是近年来发展较快、应用较广泛的制粒技术[2]。制粒较多采用试错法与经验法，不仅操作繁琐，且缺乏精确性的控制，导致工业生产制粒具有3～5∶1的高回收率(不合格产品/合格产品)[3-6]。对过程参数的研究报道证实过程参数对制粒结果具有显著的影响，控制过程参数能够制备理想粒径的颗粒[1]，但鲜有探讨不同的物理特性参数引起处方性质差异对制粒结果的影响，而物料的物理特性参数对颗粒性质具有较大影响，会影响颗粒粒径和药物的分布等[7]。本研究以穿心莲为模型药物，采用高速搅拌湿法制粒，运用逐步回归分析方法，探究粉体物理特性参数对中药浸膏粉体颗粒成型和颗粒性质的影响。
, 百拇医药
1 材料
OPD-8喷雾干燥设备(上海大川原干燥设备有限公司)，YF-118高速粉碎机(瑞安永历制药机械有限公司)，VH-5混合器(吉林市中诚机械厂)，HLSH2-6型湿法混合制粒机(北京航空制造研究所)，标准筛(长沙市思科仪器纱筛厂)，BT-1000型粉末综合特性测定仪(丹东百特仪器有限公司)，TriStar3000全自动比表面积及孔隙度测定仪(美国Micromeritics公司)，GTB粉末和颗粒流动性测试仪(德国Erweka公司)，液压机及压片磨具(英国Graseby Specac公司)，OCA20视频光学接触角测量仪(德国Dataphysics公司)。
穿心莲药材(江西樟树天齐堂中药饮片有限公司，批号1302001)，微晶纤维素(MCC)PH101(安徽山河药用辅料股份有限公司)，可溶性淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)，水为双蒸水，其余试剂为分析纯。
2 方法
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2.1 穿心莲提取液的制备
穿心莲药材加10倍量85%乙醇回流提取2次，每次2 h，合并滤液，85 ℃减压浓缩至相对密度为1.05(85 ℃)，真空干燥(85 ℃，-0.1 MPa)，即每1 g干膏相当于15.3 g生药。
2.2 穿心莲混合粉体的制备。
工艺1：取浓缩至密度为1.05(85 ℃测定)的浓缩液喷雾干燥(进风温度110 ℃，出风温度85 ℃，流速1.5 L·h-1)；干燥产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合30 min。与MCC混合得到的混合粉体分别记为A1，A2，A3；与可溶性淀粉混合得到的混合粉体分别记为B1，B2，B3。
工艺2：取浓缩至密度为1.05(85 ℃测定)的浓缩液置于真空干燥箱内干燥(温度85 ℃，相对真空度-0.1 MPa )，干燥产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合后粉碎过5号筛。所得混合粉体分别记为C1，C2，C3和D1，D2，D3。
, http://www.100md.com
工艺3：取工艺2的干燥产物粉碎过5号筛，粉碎产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合30 min。所得混合粉体分别记为E1，E2，E3和F1，F2，F3。
工艺4：按工艺2计算每1 g浓缩液相当干燥产物的量，取浓缩液按换算成干燥产物的量，以质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合均匀，置于真空干燥箱中干燥后粉碎过5号筛。所得混合粉体分别记为G1，G2，G3和H1，H2，H3。
2.3 混合粉体相关性质测定
2.3.1 水分测定 按2010年版《中国药典》水分测定法第一法[8]测定各混合粉体含水量(MC)。
2.3.2 休止角测定 采用GTB粉末和颗粒流动性测试仪测定混合粉体的休止角(AOR)。
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2.3.3 Carr指数测定 采用BT-1000型粉末综合特性测定仪测定混合粉体的松密度ρb和振实密度ρt，按下式计算Carr指数(CI)和Hausner ratio(HR)[9]。CI=(ρt-ρb)/ρt×100%；HR=ρt/ρb。
2.3.4 临界相对湿度(CRH)测定 采用乙酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾过饱和溶液，相对湿度分别为22.5%，32.8%，43.2%，57.6%，75.3%，84.2%， 92.5%，97.3%。置物料于不同过饱和盐溶液环境中至吸湿平衡，计算CRH。
2.3.5 比表面积及孔体积测定 称取适量待测粉体于45 ℃流通氮气干燥12 h，用全自动比表面积及孔隙度测定仪测定样品在-196.5 ℃，比压0.009～0.99下氮气的吸附等温线，采用BET公式求算物料的比表面积(SSA)，通过BJH模型求算孔径在1.7～300 nm的累积孔体积(PV)。, 百拇医药(廖正根 李哲 明良山 罗娟 蒋且英 赵国巍 梁新丽)
[关键词]高速搅拌湿法制粒；粉体；物理特性参数；逐步回归分析；颗粒
在制药行业中，制粒是固体制剂的重要环节，已成为提高颗粒剂、片剂及胶囊剂等产品质量、性能和简化生产工艺的重要技术手段之一[1]。高速搅拌湿法制粒具有混合效果好、生产效率高、颗粒流动性好等优点，并可提高物料的可压性和流动性，便于药物的分剂量和控制药物的释放，是近年来发展较快、应用较广泛的制粒技术[2]。制粒较多采用试错法与经验法，不仅操作繁琐，且缺乏精确性的控制，导致工业生产制粒具有3～5∶1的高回收率(不合格产品/合格产品)[3-6]。对过程参数的研究报道证实过程参数对制粒结果具有显著的影响，控制过程参数能够制备理想粒径的颗粒[1]，但鲜有探讨不同的物理特性参数引起处方性质差异对制粒结果的影响，而物料的物理特性参数对颗粒性质具有较大影响，会影响颗粒粒径和药物的分布等[7]。本研究以穿心莲为模型药物，采用高速搅拌湿法制粒，运用逐步回归分析方法，探究粉体物理特性参数对中药浸膏粉体颗粒成型和颗粒性质的影响。
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1 材料
OPD-8喷雾干燥设备(上海大川原干燥设备有限公司)，YF-118高速粉碎机(瑞安永历制药机械有限公司)，VH-5混合器(吉林市中诚机械厂)，HLSH2-6型湿法混合制粒机(北京航空制造研究所)，标准筛(长沙市思科仪器纱筛厂)，BT-1000型粉末综合特性测定仪(丹东百特仪器有限公司)，TriStar3000全自动比表面积及孔隙度测定仪(美国Micromeritics公司)，GTB粉末和颗粒流动性测试仪(德国Erweka公司)，液压机及压片磨具(英国Graseby Specac公司)，OCA20视频光学接触角测量仪(德国Dataphysics公司)。
穿心莲药材(江西樟树天齐堂中药饮片有限公司，批号1302001)，微晶纤维素(MCC)PH101(安徽山河药用辅料股份有限公司)，可溶性淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)，水为双蒸水，其余试剂为分析纯。
2 方法
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2.1 穿心莲提取液的制备
穿心莲药材加10倍量85%乙醇回流提取2次，每次2 h，合并滤液，85 ℃减压浓缩至相对密度为1.05(85 ℃)，真空干燥(85 ℃，-0.1 MPa)，即每1 g干膏相当于15.3 g生药。
2.2 穿心莲混合粉体的制备。
工艺1：取浓缩至密度为1.05(85 ℃测定)的浓缩液喷雾干燥(进风温度110 ℃，出风温度85 ℃，流速1.5 L·h-1)；干燥产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合30 min。与MCC混合得到的混合粉体分别记为A1，A2，A3；与可溶性淀粉混合得到的混合粉体分别记为B1，B2，B3。
工艺2：取浓缩至密度为1.05(85 ℃测定)的浓缩液置于真空干燥箱内干燥(温度85 ℃，相对真空度-0.1 MPa )，干燥产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合后粉碎过5号筛。所得混合粉体分别记为C1，C2，C3和D1，D2，D3。
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工艺3：取工艺2的干燥产物粉碎过5号筛，粉碎产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合30 min。所得混合粉体分别记为E1，E2，E3和F1，F2，F3。
工艺4：按工艺2计算每1 g浓缩液相当干燥产物的量，取浓缩液按换算成干燥产物的量，以质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合均匀，置于真空干燥箱中干燥后粉碎过5号筛。所得混合粉体分别记为G1，G2，G3和H1，H2，H3。
2.3 混合粉体相关性质测定
2.3.1 水分测定 按2010年版《中国药典》水分测定法第一法[8]测定各混合粉体含水量(MC)。
2.3.2 休止角测定 采用GTB粉末和颗粒流动性测试仪测定混合粉体的休止角(AOR)。
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2.3.3 Carr指数测定 采用BT-1000型粉末综合特性测定仪测定混合粉体的松密度ρb和振实密度ρt，按下式计算Carr指数(CI)和Hausner ratio(HR)[9]。CI=(ρt-ρb)/ρt×100%；HR=ρt/ρb。
2.3.4 临界相对湿度(CRH)测定 采用乙酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾过饱和溶液，相对湿度分别为22.5%，32.8%，43.2%，57.6%，75.3%，84.2%， 92.5%，97.3%。置物料于不同过饱和盐溶液环境中至吸湿平衡，计算CRH。
2.3.5 比表面积及孔体积测定 称取适量待测粉体于45 ℃流通氮气干燥12 h，用全自动比表面积及孔隙度测定仪测定样品在-196.5 ℃，比压0.009～0.99下氮气的吸附等温线，采用BET公式求算物料的比表面积(SSA)，通过BJH模型求算孔径在1.7～300 nm的累积孔体积(PV)。, 百拇医药(廖正根 李哲 明良山 罗娟 蒋且英 赵国巍 梁新丽)