中药注射剂的不良反应研究进展(1)
[摘要]中药注射剂是我国创新型的一类药物，具有生物利用度高、作用迅速等特点。中药注射剂在临床上应用广泛，在治疗心脑血管疾病、感染性疾病、恶性肿瘤等疾病时显示出突出的治疗效果。随着中药注射剂应用范围的扩大，其不良反应的报道也日趋增多，从而使得中药注射剂的安全性受到质疑。针对于此，该文对近5年100余篇文章进行综述，较为全面的总结了常见的中药注射剂不良反应类型、产生不良反应的原因及中药注射剂安全性评价中关于不良反应成因的主要研究方法，为中药注射剂的临床合理应用提供详实可靠的数据支持。中药注射剂不良反应按涉及的器官系统和临床表现分类主要有过敏反应、呼吸系统损害、消化系统损害、心血管系统损害、泌尿系统损害等。从生产到使用的各环节中，引起中药注射剂安全性问题的因素以原料因素、制剂因素、调剂使用过程因素为主。中药注射剂不良反应成因的研究方法有很多，目前常用的流行病学研究方法包括描述性研究、分析性研究和实验性研究。该文通过对中药注射剂的不良反应研究进行系统梳理，对其现状、成因及研究方法加以总结，对中药注射剂临床安全合理使用具有一定指导意义。
, 百拇医药 [关键词]中药注射剂；不良反应；联合用药；安全性；稳定性
中药注射剂(traditional Chinese medicine injections，TCMIs)是指饮片经提取、纯化制成的专供注入人体的溶液、乳状液及临用前配成溶液的无菌粉末或浓缩液的无菌制剂[1]。中药注射剂不仅保留了中医药传统的治疗优势，而且具备西药起效迅速的特点，在临床上得到了广泛应用。1977年版《中国药典》收载了23种中药注射剂。1985—1998年共有双黄连粉针、康莱特注射液、香菇注射液等11个中药注射剂批准上市[2]。由于1999年SFDA发布了《中药注射剂研究的技术要求》[3]，2000年SFDA又陆续颁发了《加强中药注射剂质量管理》和《中药注射剂质量管理》进一步加强中药注射剂监管力度，获得新药证书的中药注射剂数量有所减少[4]。故2005年版《中国药典》一部仅收载4种注射剂[5]，为双黄连注射液、灯盏细辛注射液、清开灵注射液、止喘灵注射液[6]。2010年版《中国药典》没有增补。目前列入我国国家质量标准的中药注射剂共有109种[7]，包括59个单味药和50个复方中药。按药理作用可以分清热解毒、活血化瘀、补益、抗肿瘤、祛风止痛等类别。由于中药注射剂突破了中药传统的给药方式，具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点，所以其在临床上应用较为广泛。据统计，中成药采购金额排前20位的品种里，共有16种中药注射剂，且前5名都是中药注射剂[8]。现今全国有400多家企业生产已有批准文号的此109种中药注射剂，年销售额超200亿元，年使用量超过4亿人次[9]。
, http://www.100md.com
然而，随着中药注射剂在临床上的广泛应用，关于中药注射剂安全性问题的报道逐渐增多。2001—2003年，77.2%的中药不良反应是由中药注射剂引起的。2004—2007年，中药注射剂所引起的不良反应占中药不良反应的80%左右[10]。2004—2012年，中药注射剂引起的不良反应事件影响逐步升级，由此带来的药害事件引起了社会和舆论的普遍关注。截止2004年，葛根素注射液引起18例急性血管内溶血现象；2005年，莲必治注射液、穿琥宁注射液等引发严重不良反应，被要求修改药品使用说明书以严格其使用标准以减少不良反应；2006年发生的鱼腥草过敏事件导致10余名患者死亡，同年7月SFDA停止了7种鱼腥草系列注射液的使用[11]；2008年，茵栀黄注射液和刺五加注射液引起不良反应，分别有3例和1例死亡[12]；2009年发生双黄连注射液致死事件，国家药监局撤销了人参茎叶总皂苷注射液和炎毒清注射液2个品种的药品标准；2012年11 月22日，SFDA发布公告拟淘汰穿山龙注射液、柴辛感冒注射液、肝净注射液、肝欣泰注射液、乌头注射液等11种中药注射剂[13]。中药注射剂药害事件的连续涌现让人们对中药注射剂的安全性产生了关注和质疑。有鉴于此，本文重点对中药注射剂常见不良反应类型、引起不良反应的原因及中药安全性评价中不良反应成因的研究方法3个方面进行总结并加以分析，以期为中药注射剂的临床合理应用和安全性提供参考。
, 百拇医药
1 中药注射剂的常见不良反应
中药注射剂分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。其给药途径分为肌内注射、静脉注射、静脉滴注、局部病灶注射和穴位注射等。临床常用的中药注射剂主要有理血剂、祛痰剂、清热剂、补益剂、祛湿剂和开窍剂等。中药注射剂引起的不良反应具有多发性、普遍性，临床表现多样性，批次间不良反应差异性大，不可预知和不确定性等特点[14]。常见的不良反应主要有过敏反应、呼吸系统损害、消化系统损害、心血管系统损害、神经系统损害、泌尿系统损害、血液系统的损害、运动系统损害和用药局部反应等[15]。
1.1 过敏反应
中药注射剂引发的过敏反应包括皮肤及附件损害和全身性反应，如皮疹、瘙痒、荨麻疹、皮炎、疱性表皮松懈型药疹、口腔溃疡，过敏性休克，寒颤，发热等[16]。中药注射剂引起过敏反应实例症状分析见表1。
研究者通过对Beagle犬的行为、血清的组胺水平、免疫球蛋白lgE，lgG，lgM，嗜酸细胞阳离子蛋白和白细胞介素(IL)-4水平等进行评价，研究清开灵注射液及其组分的过敏反应，结果显示清开灵注射液中的板蓝根、金银花、牛胆酸和栀子花等药材中均含有可能引起机体过敏反应的成分[24]。过敏反应可能与中药注射剂中包含的活性成分及相关杂质种类多样、相互作用繁杂有关，如药材普遍含有的蛋白、多糖、多肽等大分子物质本身便可能具有免疫原性，从而诱导免疫反应[25]。除药材因素外，药材辅料及有效成分不稳定性，易发生降解形成的杂质等，均可作为过敏原诱发过敏反应。, 百拇医药(谭乐俊 王萌 朱彦)
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中药注射剂(traditional Chinese medicine injections，TCMIs)是指饮片经提取、纯化制成的专供注入人体的溶液、乳状液及临用前配成溶液的无菌粉末或浓缩液的无菌制剂[1]。中药注射剂不仅保留了中医药传统的治疗优势，而且具备西药起效迅速的特点，在临床上得到了广泛应用。1977年版《中国药典》收载了23种中药注射剂。1985—1998年共有双黄连粉针、康莱特注射液、香菇注射液等11个中药注射剂批准上市[2]。由于1999年SFDA发布了《中药注射剂研究的技术要求》[3]，2000年SFDA又陆续颁发了《加强中药注射剂质量管理》和《中药注射剂质量管理》进一步加强中药注射剂监管力度，获得新药证书的中药注射剂数量有所减少[4]。故2005年版《中国药典》一部仅收载4种注射剂[5]，为双黄连注射液、灯盏细辛注射液、清开灵注射液、止喘灵注射液[6]。2010年版《中国药典》没有增补。目前列入我国国家质量标准的中药注射剂共有109种[7]，包括59个单味药和50个复方中药。按药理作用可以分清热解毒、活血化瘀、补益、抗肿瘤、祛风止痛等类别。由于中药注射剂突破了中药传统的给药方式，具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点，所以其在临床上应用较为广泛。据统计，中成药采购金额排前20位的品种里，共有16种中药注射剂，且前5名都是中药注射剂[8]。现今全国有400多家企业生产已有批准文号的此109种中药注射剂，年销售额超200亿元，年使用量超过4亿人次[9]。
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然而，随着中药注射剂在临床上的广泛应用，关于中药注射剂安全性问题的报道逐渐增多。2001—2003年，77.2%的中药不良反应是由中药注射剂引起的。2004—2007年，中药注射剂所引起的不良反应占中药不良反应的80%左右[10]。2004—2012年，中药注射剂引起的不良反应事件影响逐步升级，由此带来的药害事件引起了社会和舆论的普遍关注。截止2004年，葛根素注射液引起18例急性血管内溶血现象；2005年，莲必治注射液、穿琥宁注射液等引发严重不良反应，被要求修改药品使用说明书以严格其使用标准以减少不良反应；2006年发生的鱼腥草过敏事件导致10余名患者死亡，同年7月SFDA停止了7种鱼腥草系列注射液的使用[11]；2008年，茵栀黄注射液和刺五加注射液引起不良反应，分别有3例和1例死亡[12]；2009年发生双黄连注射液致死事件，国家药监局撤销了人参茎叶总皂苷注射液和炎毒清注射液2个品种的药品标准；2012年11 月22日，SFDA发布公告拟淘汰穿山龙注射液、柴辛感冒注射液、肝净注射液、肝欣泰注射液、乌头注射液等11种中药注射剂[13]。中药注射剂药害事件的连续涌现让人们对中药注射剂的安全性产生了关注和质疑。有鉴于此，本文重点对中药注射剂常见不良反应类型、引起不良反应的原因及中药安全性评价中不良反应成因的研究方法3个方面进行总结并加以分析，以期为中药注射剂的临床合理应用和安全性提供参考。
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1 中药注射剂的常见不良反应
中药注射剂分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。其给药途径分为肌内注射、静脉注射、静脉滴注、局部病灶注射和穴位注射等。临床常用的中药注射剂主要有理血剂、祛痰剂、清热剂、补益剂、祛湿剂和开窍剂等。中药注射剂引起的不良反应具有多发性、普遍性，临床表现多样性，批次间不良反应差异性大，不可预知和不确定性等特点[14]。常见的不良反应主要有过敏反应、呼吸系统损害、消化系统损害、心血管系统损害、神经系统损害、泌尿系统损害、血液系统的损害、运动系统损害和用药局部反应等[15]。
1.1 过敏反应
中药注射剂引发的过敏反应包括皮肤及附件损害和全身性反应，如皮疹、瘙痒、荨麻疹、皮炎、疱性表皮松懈型药疹、口腔溃疡，过敏性休克，寒颤，发热等[16]。中药注射剂引起过敏反应实例症状分析见表1。
研究者通过对Beagle犬的行为、血清的组胺水平、免疫球蛋白lgE，lgG，lgM，嗜酸细胞阳离子蛋白和白细胞介素(IL)-4水平等进行评价，研究清开灵注射液及其组分的过敏反应，结果显示清开灵注射液中的板蓝根、金银花、牛胆酸和栀子花等药材中均含有可能引起机体过敏反应的成分[24]。过敏反应可能与中药注射剂中包含的活性成分及相关杂质种类多样、相互作用繁杂有关，如药材普遍含有的蛋白、多糖、多肽等大分子物质本身便可能具有免疫原性，从而诱导免疫反应[25]。除药材因素外，药材辅料及有效成分不稳定性，易发生降解形成的杂质等，均可作为过敏原诱发过敏反应。, 百拇医药(谭乐俊 王萌 朱彦)