麦角甾酮的药理活性、药代动力学及含量测定研究进展(1)
[摘要]麦角甾酮是多种药用真菌的主要化学成分之一，具有利尿、抗肿瘤、免疫抑制、治疗慢性肾脏病等多种生物活性。基于已报道的相关文献，该文综述了麦角甾酮的波谱特征、含量测定、药理活性及药代动力学等研究进展，为深入研究与开发利用麦角甾酮提供一定价值的参考。
[关键词]麦角甾酮；利尿；慢性肾脏病；细胞毒活性；药代动力学；含量测定
麦角甾-4，6，8(14)，22-四烯-3-酮[麦角甾酮，ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one，ergone，结构式见图1]属于甾体类化合物，广泛分布于冬虫夏草Cordyceps sinensis (Berk) Sacc.[1]，猪苓Polyporus umbellatus (Pers.) Fries[2-3]，Vietnamese Xylaria sp.[4]，黄心柿Diospyros maritima Blume[5]，Zopfiella longicaudata (Cain) Arx[6]，Pleurotus ostreatus (Jacq. ex Fr.) Kumm[7]等多种真菌和地衣。麦角甾酮有利尿、抗肿瘤、免疫抑制和治疗慢性肾脏病等多种生物活性[1-9]。本文通过检索Web of Science，Pubmed，ScienceDirect，Springer，Google Scholar，中国知网等数据库，查到国内外相关麦角甾酮的文献，现将近几十年麦角甾酮的药理活性、药代动力学、波谱特征及含量测定方法等方面的研究进展进行总结，为深入研究和开发利用麦角甾酮提供科学依据。
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1 麦角甾酮的结构表征
麦角甾酮为淡黄色晶体(石油醚)，C28H40O，相对分子质量392；mp 113～115 ℃；氢谱与碳谱数据如下：1H NMR(CDCl3，500 MHz) 5.73(1H，s，H-4)，6.03(1H，d，J=9.5 Hz，H-6)，6.61(1H，d，J=9.5 Hz，H-7)，0.96(3H，s，H-18)，1.00(3H，s，H-19)，1.06(3H，d，J=6.7 Hz，H-21)，5.20(1H，dd，J=15.3，7.3 Hz，H-22)，5.46(1H，dd，J=15.3，7.3 Hz，H-23)，0.83(3H，d，J=6.7 Hz，H-26)，0.85(3H，d，J=7.0 Hz，H-27)，0.93(3H，d，J=7.0 Hz，H-28)；13C-NMR(CDCl3，125 MHz)：34.3(C-1)，34.4(C-2)，199.4(C-3)，123.3(C-4)，164.4(C-5)，124.7(C-6)，134.1(C-7)，124.7(C-8)，44.7(C-9)，37.0(C-10)，19.2(C-11)，35.9(C-12)，44.2(C-13)，156.1(C-14)，25.6(C-15)，27.8(C-16)，56.0(C-17)，19.2(C-18)，16.8(C-19)，39.4(C-20)，21.4(C-21)，135.2(C-22)，132.8(C-23)，43.1(C-24)，33.3(C-25)，19.8(C-26)，20.1(C-27)，17.8(C-28)。
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2 麦角甾酮的药理活性
2.1 利尿作用 Yuan等报道麦角甾酮给药组与未给药组正常大鼠之间的尿量及Na+/K+排泄量比值无明显差异，而摘除肾上腺及给予deoxycoricosterone acetate(DOCA)大鼠尿量及Na/K排泄量比有明显差异；对摘除肾上腺及未给予DOCA大鼠尿量及Na/K排泄量比无明显差异[10]。有文献报道5，10，20 mg·kg-13个不同剂量的麦角甾酮对正常大鼠均有增加排尿量的趋势，3个剂量组与给水对照组相比，大鼠尿量分别增加了33.4%，32.5%，46.8%。增加的尿量均超过30%，这提示麦角甾酮有较好的利尿效果。Na+，K+及Cl-排出量结果表明，麦角甾酮在增加尿量的同时，也可增加电解质Na+，K+及Cl-的排出，5，10 mg·kg-1剂量的麦角甾酮均能够增加尿液中Na+，K+及Cl-的排出量，但二者无显著差异；20 mg·kg-1剂量麦角甾酮能够显著增加尿液中Na+，K+及Cl-的排出量，且Na+，K+及Cl-的排出量分别增加了30%，42%，27%，而Na+/K+的比值基本不变。目前，麦角甾酮的利尿作用机制尚未完全明确，可能由于其抑制了肾小管对电解质和水的重吸收[11-12]，也可能通过拮抗醛固酮使Na+-K+平衡发生改变[10]。
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2.2 治疗慢性肾脏病作用 腺嘌呤是致动物慢性肾衰的常用药物，进入体内后通过黄嘌呤氧化酶的作用转变为不溶于水的2，8-二羟基腺瞟呤，从而影响氮质化合物的排泄和电解质Na+，K+，Ca2+，P-等物质的代谢，引起肾小管功能减退甚至丧失，最终导致肾衰竭。研究显示，麦角甾酮可以增加腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭模型血红蛋白含量，降低血清肌酐和血尿素氮，下调I，III型胶原蛋白及TGF-β1在肾组织的表达，并在改善肾功能、减少腺嘌呤代谢产物对肾脏的病理性损害方面具有较好作用。UPLC-MS代谢组学的研究结果显示麦角甾酮对腺嘌呤所致的大鼠慢性肾衰竭有较好的防治作用[13]。血清代谢组学的实验结果显示磷脂(16∶0/18∶2)、溶血卵磷脂(18∶1)、溶血卵磷脂(17∶0)、溶血卵磷脂(16∶0)、二氢神经鞘氨醇、植物鞘氨醇、色氨酸、肌酐、神经酰胺(18∶0/16∶0)、神经酰胺(18∶0/14∶0)等是腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭大鼠血清的生物标示物，腺嘌呤提高了尿液中植物鞘氨醇、肾上腺甾酮、色氨酸、2，8-二羟基腺嘌呤、肌酐和二氢神经鞘氨醇的水平，同时降低了尿液中N-乙酰亮氨酸、3-氧-甲基多巴、乙基-N2-乙酰-L-精氨酸盐、多巴胺、苯丙氨酸、犬尿酸的水平，麦角甾酮对这些生物标示物有一定的逆转作用[14]。另外，肌酐、脯氨酸、肾上腺甾酮、牛磺酸、肌酸、苯丙氨酸、多巴胺、犬尿酸等也是慢性肾衰竭大鼠尿液生物标示物，麦角甾酮对这些生物标示物也有一定的逆转作用[15]。这些结果表明慢性肾衰竭的发展进程受磷脂、 氨基酸等多个代谢途径影响，麦角甾酮可通过改善相关内源性物质的代谢对慢性肾衰竭发挥治疗作用。此外，基于UPLC-MS的粪便代谢组学研究结果显示鹅去氧胆酸，棕榈酸，植物鞘氨醇，MG(24∶1/0∶0/0∶0)，12-hydroxy-3-oxocholadienic acid，lysoPE(18∶2/0∶0)，lysoPE(16∶0/0∶0)及7-ketolithocholic acid是慢性肾衰竭大鼠的粪便的生物标示物，麦角甾酮对这些生物标示物有一定的逆转作用[16-17]。, http://www.100md.com(陈晗 陈丹倩 李全福 李鹏飞 陈华 赵英永)
[关键词]麦角甾酮；利尿；慢性肾脏病；细胞毒活性；药代动力学；含量测定
麦角甾-4，6，8(14)，22-四烯-3-酮[麦角甾酮，ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one，ergone，结构式见图1]属于甾体类化合物，广泛分布于冬虫夏草Cordyceps sinensis (Berk) Sacc.[1]，猪苓Polyporus umbellatus (Pers.) Fries[2-3]，Vietnamese Xylaria sp.[4]，黄心柿Diospyros maritima Blume[5]，Zopfiella longicaudata (Cain) Arx[6]，Pleurotus ostreatus (Jacq. ex Fr.) Kumm[7]等多种真菌和地衣。麦角甾酮有利尿、抗肿瘤、免疫抑制和治疗慢性肾脏病等多种生物活性[1-9]。本文通过检索Web of Science，Pubmed，ScienceDirect，Springer，Google Scholar，中国知网等数据库，查到国内外相关麦角甾酮的文献，现将近几十年麦角甾酮的药理活性、药代动力学、波谱特征及含量测定方法等方面的研究进展进行总结，为深入研究和开发利用麦角甾酮提供科学依据。
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1 麦角甾酮的结构表征
麦角甾酮为淡黄色晶体(石油醚)，C28H40O，相对分子质量392；mp 113～115 ℃；氢谱与碳谱数据如下：1H NMR(CDCl3，500 MHz) 5.73(1H，s，H-4)，6.03(1H，d，J=9.5 Hz，H-6)，6.61(1H，d，J=9.5 Hz，H-7)，0.96(3H，s，H-18)，1.00(3H，s，H-19)，1.06(3H，d，J=6.7 Hz，H-21)，5.20(1H，dd，J=15.3，7.3 Hz，H-22)，5.46(1H，dd，J=15.3，7.3 Hz，H-23)，0.83(3H，d，J=6.7 Hz，H-26)，0.85(3H，d，J=7.0 Hz，H-27)，0.93(3H，d，J=7.0 Hz，H-28)；13C-NMR(CDCl3，125 MHz)：34.3(C-1)，34.4(C-2)，199.4(C-3)，123.3(C-4)，164.4(C-5)，124.7(C-6)，134.1(C-7)，124.7(C-8)，44.7(C-9)，37.0(C-10)，19.2(C-11)，35.9(C-12)，44.2(C-13)，156.1(C-14)，25.6(C-15)，27.8(C-16)，56.0(C-17)，19.2(C-18)，16.8(C-19)，39.4(C-20)，21.4(C-21)，135.2(C-22)，132.8(C-23)，43.1(C-24)，33.3(C-25)，19.8(C-26)，20.1(C-27)，17.8(C-28)。
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2 麦角甾酮的药理活性
2.1 利尿作用 Yuan等报道麦角甾酮给药组与未给药组正常大鼠之间的尿量及Na+/K+排泄量比值无明显差异，而摘除肾上腺及给予deoxycoricosterone acetate(DOCA)大鼠尿量及Na/K排泄量比有明显差异；对摘除肾上腺及未给予DOCA大鼠尿量及Na/K排泄量比无明显差异[10]。有文献报道5，10，20 mg·kg-13个不同剂量的麦角甾酮对正常大鼠均有增加排尿量的趋势，3个剂量组与给水对照组相比，大鼠尿量分别增加了33.4%，32.5%，46.8%。增加的尿量均超过30%，这提示麦角甾酮有较好的利尿效果。Na+，K+及Cl-排出量结果表明，麦角甾酮在增加尿量的同时，也可增加电解质Na+，K+及Cl-的排出，5，10 mg·kg-1剂量的麦角甾酮均能够增加尿液中Na+，K+及Cl-的排出量，但二者无显著差异；20 mg·kg-1剂量麦角甾酮能够显著增加尿液中Na+，K+及Cl-的排出量，且Na+，K+及Cl-的排出量分别增加了30%，42%，27%，而Na+/K+的比值基本不变。目前，麦角甾酮的利尿作用机制尚未完全明确，可能由于其抑制了肾小管对电解质和水的重吸收[11-12]，也可能通过拮抗醛固酮使Na+-K+平衡发生改变[10]。
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2.2 治疗慢性肾脏病作用 腺嘌呤是致动物慢性肾衰的常用药物，进入体内后通过黄嘌呤氧化酶的作用转变为不溶于水的2，8-二羟基腺瞟呤，从而影响氮质化合物的排泄和电解质Na+，K+，Ca2+，P-等物质的代谢，引起肾小管功能减退甚至丧失，最终导致肾衰竭。研究显示，麦角甾酮可以增加腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭模型血红蛋白含量，降低血清肌酐和血尿素氮，下调I，III型胶原蛋白及TGF-β1在肾组织的表达，并在改善肾功能、减少腺嘌呤代谢产物对肾脏的病理性损害方面具有较好作用。UPLC-MS代谢组学的研究结果显示麦角甾酮对腺嘌呤所致的大鼠慢性肾衰竭有较好的防治作用[13]。血清代谢组学的实验结果显示磷脂(16∶0/18∶2)、溶血卵磷脂(18∶1)、溶血卵磷脂(17∶0)、溶血卵磷脂(16∶0)、二氢神经鞘氨醇、植物鞘氨醇、色氨酸、肌酐、神经酰胺(18∶0/16∶0)、神经酰胺(18∶0/14∶0)等是腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭大鼠血清的生物标示物，腺嘌呤提高了尿液中植物鞘氨醇、肾上腺甾酮、色氨酸、2，8-二羟基腺嘌呤、肌酐和二氢神经鞘氨醇的水平，同时降低了尿液中N-乙酰亮氨酸、3-氧-甲基多巴、乙基-N2-乙酰-L-精氨酸盐、多巴胺、苯丙氨酸、犬尿酸的水平，麦角甾酮对这些生物标示物有一定的逆转作用[14]。另外，肌酐、脯氨酸、肾上腺甾酮、牛磺酸、肌酸、苯丙氨酸、多巴胺、犬尿酸等也是慢性肾衰竭大鼠尿液生物标示物，麦角甾酮对这些生物标示物也有一定的逆转作用[15]。这些结果表明慢性肾衰竭的发展进程受磷脂、 氨基酸等多个代谢途径影响，麦角甾酮可通过改善相关内源性物质的代谢对慢性肾衰竭发挥治疗作用。此外，基于UPLC-MS的粪便代谢组学研究结果显示鹅去氧胆酸，棕榈酸，植物鞘氨醇，MG(24∶1/0∶0/0∶0)，12-hydroxy-3-oxocholadienic acid，lysoPE(18∶2/0∶0)，lysoPE(16∶0/0∶0)及7-ketolithocholic acid是慢性肾衰竭大鼠的粪便的生物标示物，麦角甾酮对这些生物标示物有一定的逆转作用[16-17]。, http://www.100md.com(陈晗 陈丹倩 李全福 李鹏飞 陈华 赵英永)