单纯形网格法优化设计姜黄素—胡椒碱复方自微乳制剂处方(1)
[摘要]该研究的目的在于制备姜黄素-胡椒碱复方自微乳给药系统(Cur-PIP-SMEDDS)，并对其质量进行评价。该研究通过选择合适的油相、表面活性剂和助表面活性剂，以姜黄素和胡椒碱为模型药物，采用单纯形网格法优化设计Cur-PIP-SMEDDS处方；以乳剂的载药量、平均粒径为评价指标，通过Design Expert 8.06 软件进行试验设计和模型构建，响应面数据分析优化和验证最佳处方组成。通过观察微乳外观和微观形态并测定其粒径、电位、包封率及载药量对其进行质量评价。结果显示优化得Cur-PIP-SMEDDS最佳处方为丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)-聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)-二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP)(10∶60∶30)，所形成的微乳外观澄清、透明，呈圆球型，粒径分布均匀，平均粒径为(15.33±0.80) nm，姜黄素和胡椒碱的载药量分别为40.90，0.97 mg·g-1，包封率分别为94.98%，90.96%。研究表明Cur-PIP-SMEDDS可以显著改善姜黄素的水溶性和稳定性，有望提高姜黄素的口服生物利用度，以期为其剂型开发提供新的思路和方法，进而促进其在临床上的应用。
, 百拇医药
[关键词]单纯形网格法；姜黄素；胡椒碱；自微乳给药系统；处方优化；质量评价
姜黄素(curcumin，Cur)是从姜科姜黄属植物中提取的一种相对分子质量小的多元酚类化合物，为食用色素的主要成分，具有抗炎、抗氧化、免疫调节、降血脂、抑制肿瘤生长、提高机体免疫力等广泛的药理作用[1]，对炎症性肠炎[2-3]、癌症[4-5]、中风[6-7]、阿尔兹海默病[8-9]、帕金森[10-11]等疾病均具有良好的治疗效果。大量临床前[12-13]和临床研究[14-15]表明姜黄素安全性较高，耐受水平可达 12 g/天，可作为治疗多种疾病的潜在开发药物。但是Cur水溶性和稳定性差、易被肠道和肝脏酶系统代谢，导致其口服血药浓度低、体内生物利用度差，大大限制了其临床推广应用[16]。胡椒碱(piperine，PIP)作为胡椒属植物荜茇Piper longum L.中的主要活性成分，具有一定的抗炎、抗氧化、免疫调节及抗肿瘤等药理作用，可用于治疗多种实验性胃损伤和胃溃疡模型[17-18]。大量研究表明[19-21]，PIP能够通过增加膜流动性及改变酶动力学，抑制P-糖蛋白及葡萄糖醛酸酶活性，调节胃肠液分泌等途径延缓 Cur代谢，如Shoba等[22]给8名志愿者同时口服Cur和PIP，45 min后Cur的生物利用度增加了2 000%；当给大鼠口服 2 g·kg-1Cur的同时服用 20 mg·kg-1PIP 1～2 h后，Cur的血清浓度增加了154%。因此，PIP 作为肝脏和肠道葡萄糖醛酸酶抑制剂，可以显著改善 Cur在人体和大鼠体内的滞留时间和吸收程度，从而提高Cur的体内生物利用度及疾病治疗效果；两药联合应用在提高Cur稳定性的同时，有望发挥协同治疗作用，具有重要的临床意义[23]。
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自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)系指由油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当比例下自发形成的一种透明或半透明、各向同性且热力学稳定的混合体系。SMEDDS可在体内及适宜的环境条件下(水相，37 ℃温和搅拌或胃肠的蠕动)自发形成粒径在100 nm以下的O/W型微乳，形成的微粒粒径小，与肠道黏膜细胞亲和性好，能显著提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解性、稳定性及口服生物利用度[24-25]。本研究欲将难溶性药物 Cur 和 PIP 联合包载到同一SMEDDS中，采用单纯形网格法(simplex lattice design，SLD)来优化设计该复方自微乳给药系统，阐明影响该制剂处方的关键因素，并对其进行质量评价。
1 材料
高效液相色谱仪(SPD-20A，日本岛津)；色谱柱(Purospher STAR LP C18，4.6 mm×250 mm，5 μm，德国默克)；1/10万电子分析天平[BT125D，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司]；超级恒温水浴器(501 A 型，上海实验仪器有限公司)；多点加热磁力搅拌器(RT10 Power IKA-WERKE，上海大迈仪器有限公司)；台式高速冷冻离心机(TGL-20M，上海卢湘仪离心机仪器有限公司)；动态光散射粒径仪(NANO-ZS型，英国马尔文)；透射电子显微镜(JEM-1400plus 型，日本 JEOL 公司)。
, 百拇医药
Cur 对照品(中国食品药品检定研究院，批号110823-201004)；PIP 对照品(中国食品药品检定研究院，批号110775-201104)；Cur 原料药(天津市福晨化学试剂厂，批号20140324)；PIP 原料药(西安宜昌生物制品有限公司，批号61003780)；丙二醇单辛酸酯(Capryol 90，法国嘉法赛公司，批号144603)；二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP，法国嘉法赛公司，批号143339)；聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40，德国 BASF 公司，批号87712168E0)；乙腈、甲醇(色谱纯，Fisher公司)，水为纯化水，其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 辅料的选择及伪三元相图的绘制, 百拇医药(李秋萍 戴俊东 翟文文 蒋俏丽)
, 百拇医药
[关键词]单纯形网格法；姜黄素；胡椒碱；自微乳给药系统；处方优化；质量评价
姜黄素(curcumin，Cur)是从姜科姜黄属植物中提取的一种相对分子质量小的多元酚类化合物，为食用色素的主要成分，具有抗炎、抗氧化、免疫调节、降血脂、抑制肿瘤生长、提高机体免疫力等广泛的药理作用[1]，对炎症性肠炎[2-3]、癌症[4-5]、中风[6-7]、阿尔兹海默病[8-9]、帕金森[10-11]等疾病均具有良好的治疗效果。大量临床前[12-13]和临床研究[14-15]表明姜黄素安全性较高，耐受水平可达 12 g/天，可作为治疗多种疾病的潜在开发药物。但是Cur水溶性和稳定性差、易被肠道和肝脏酶系统代谢，导致其口服血药浓度低、体内生物利用度差，大大限制了其临床推广应用[16]。胡椒碱(piperine，PIP)作为胡椒属植物荜茇Piper longum L.中的主要活性成分，具有一定的抗炎、抗氧化、免疫调节及抗肿瘤等药理作用，可用于治疗多种实验性胃损伤和胃溃疡模型[17-18]。大量研究表明[19-21]，PIP能够通过增加膜流动性及改变酶动力学，抑制P-糖蛋白及葡萄糖醛酸酶活性，调节胃肠液分泌等途径延缓 Cur代谢，如Shoba等[22]给8名志愿者同时口服Cur和PIP，45 min后Cur的生物利用度增加了2 000%；当给大鼠口服 2 g·kg-1Cur的同时服用 20 mg·kg-1PIP 1～2 h后，Cur的血清浓度增加了154%。因此，PIP 作为肝脏和肠道葡萄糖醛酸酶抑制剂，可以显著改善 Cur在人体和大鼠体内的滞留时间和吸收程度，从而提高Cur的体内生物利用度及疾病治疗效果；两药联合应用在提高Cur稳定性的同时，有望发挥协同治疗作用，具有重要的临床意义[23]。
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自微乳给药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)系指由油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当比例下自发形成的一种透明或半透明、各向同性且热力学稳定的混合体系。SMEDDS可在体内及适宜的环境条件下(水相，37 ℃温和搅拌或胃肠的蠕动)自发形成粒径在100 nm以下的O/W型微乳，形成的微粒粒径小，与肠道黏膜细胞亲和性好，能显著提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解性、稳定性及口服生物利用度[24-25]。本研究欲将难溶性药物 Cur 和 PIP 联合包载到同一SMEDDS中，采用单纯形网格法(simplex lattice design，SLD)来优化设计该复方自微乳给药系统，阐明影响该制剂处方的关键因素，并对其进行质量评价。
1 材料
高效液相色谱仪(SPD-20A，日本岛津)；色谱柱(Purospher STAR LP C18，4.6 mm×250 mm，5 μm，德国默克)；1/10万电子分析天平[BT125D，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司]；超级恒温水浴器(501 A 型，上海实验仪器有限公司)；多点加热磁力搅拌器(RT10 Power IKA-WERKE，上海大迈仪器有限公司)；台式高速冷冻离心机(TGL-20M，上海卢湘仪离心机仪器有限公司)；动态光散射粒径仪(NANO-ZS型，英国马尔文)；透射电子显微镜(JEM-1400plus 型，日本 JEOL 公司)。
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Cur 对照品(中国食品药品检定研究院，批号110823-201004)；PIP 对照品(中国食品药品检定研究院，批号110775-201104)；Cur 原料药(天津市福晨化学试剂厂，批号20140324)；PIP 原料药(西安宜昌生物制品有限公司，批号61003780)；丙二醇单辛酸酯(Capryol 90，法国嘉法赛公司，批号144603)；二乙二醇单乙基醚(Transcutol HP，法国嘉法赛公司，批号143339)；聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40，德国 BASF 公司，批号87712168E0)；乙腈、甲醇(色谱纯，Fisher公司)，水为纯化水，其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 辅料的选择及伪三元相图的绘制, 百拇医药(李秋萍 戴俊东 翟文文 蒋俏丽)