“三要素”理念下药性实质的数学探索(1)
[摘要]中药药性理论是中药辨、采、制、用的理论指导，具有重要的理论价值和实践意义。课题组首次提出药性构成“三要素”理论，采用文献学、化学、药理学、数学相结合的方法展开研究，得出“药性是以化学成分为始动因素的，在特定机体状态上发生的复杂、多层次正/负生物效应的综合表达”的研究结论。该文从药性与化学成分要素的关联关系、药性与机体状态要素的关联关系、药性与生物效应要素的关联关系、药性构成“三要素”的整合研究4个方面，系统展示数理分析的研究内容，并提出展望，为中药药性的数学研究和数理解读提供参考。
[关键词]中药药性；三要素；数理分析；数据挖掘；数学建模；整合研究
中药药性理论是中医药基本理论的重要组成部分，是中药辨、采、制、用诸环节的指导原则，具有重要的理论意义和实践价值。中药药性理论的现代研究由来已久，从原先简单的归纳分析到如今系统的组学设想，四气、五味、归经等这些蕴含着中华传统哲学思维的理论体系一直吸引着学术界的眼球，相关研究也得到国家重点基础研究发展计划(973)项目的支持。遵循中药的临床应用背景，本课题组于2007年提出药性构成“三要素”理念，认为中药药性的构成和表征受到化学成分要素、机体状态要素和生物学效应要素的共同参与和影响，药性是“药物作用于机体状态的，与化学成分相关的生物学效应的概括和归纳”[1-2]。在随后5年内，围绕着这一理论假说，分别从文献学、化学、临床、生物学等角度展开系统研究，针对辛热药性，从化学成分特征、靶机体状态特征、生物学效应特征等方面，全面阐释了3个要素实质，构建了中药药性“三要素”表征模式，并积累了宝贵的各类研究资料。而在课题实施全过程中，针对核心指标筛选、属性分类判定、多指标综合评价等问题以及药性与“三要素”关联关系问题，搜集文献数据、积累实验数据，开展了大量的数据挖掘和数学建模研究(图1)，为中药药性“三要素”表征模式的构建提供了数学参考。本文即系统梳理5年来的相关数理分析工作，并提出未来展望。
, 百拇医药
1 药性与化学成分要素的关联关系研究
药性构成“三要素”理念认为，化学成分要素是药性构成的必需要素之一，是药性表征的始动因子。为了明确药性与化学成分要素的关联关系，围绕“寒热药性与哪类化学成分相关性强？这种关联关系的实质是什么？”的问题，从不同层次化学成分相关指标出发，收集相关资料并开展寒热药性判别研究。
文献数据研究方面，在Thomas M. Ehrman等学者构建的中草药植物化学成分数据库Chinese Herbal Compounds Database(CHCD)及相关研究基础[3]上，构建了包括40个中草药化学成分类别(如生物碱、萜类)与寒热药性的关系数据集；在本课题组前期建立的挥发性成分数据库基础上，收集常见解表药、温里药和开窍药的近期挥发性成分研究文献，构建了包括25味中药的挥发性成分(如α-蒎烯、柠檬烯)与寒热药性的关系数据集；在本课题组前期的示例辛热药分子对接研究基础上，构建了示例药靶蛋白分子对接拟合度(如毒碱性乙酰胆碱受体、G蛋白耦联受体)与寒热药性的关系数据集。然后，基于Weka数据挖掘平台，采用适用于离散型数据类型的决策树、覆盖算法生成寒热判别规则，采用条件概率法计算指标的寒热偏性并排序，并开展相关方法学考察[4]。结果显示，基于不同化学成分相关指标和建模参数，得到了一系列回代准确率在60%～92%的判别模型；同时，对不同指标的寒热偏性给予量化，其中，偏热性的成分类别有木脂素6、倍半萜39、简单酚类38等，偏寒性的成分类别有三萜34、三萜11、生物碱27等；偏热性的挥发性成分有细辛醚、γ-萜品烯、香柑内酯等，偏寒性的挥发性成分有2-戊基呋喃、薄荷酮、没药醇等；而CaM-3，CaMJM-2，DJX-3等与热性药的相关性较强。同时，发现了不同级别指标所构建决策树之间存在结构上的相似性，并表现为单向延伸特征(图2)。
, 百拇医药
实验数据研究方面，课题组开展了示例药干预不同机体状态药代动力学特征研究，结合主成分分析方法，发现了辛热药作用于虚寒状态(吸收快、消除慢)与虚热状态后(吸收慢、消除快)的对立情形，肯定了化学成分体内过程与药性的相关性，也证实了辛热药作用的机体选择性特点。同时，对于肉桂水提物与肉桂油干预虚寒状态的性效表征实验数据进行数理比较，从药物作用和模型影响两方面，分析辛热药肉桂及其提取物的药性表达特征[5]。
2 药性与机体状态要素的关联关系研究
药性构成“三要素”理念认为，机体状态要素是药性表达的载体，是生物效应产出的依托。传统理论认为，寒热药性与机体状态的寒热之性对应相关。所以，本文收集文献数据和实验数据，围绕着“寒热机体状态的表征指标有哪些？状态特征是什么？”的问题，开展了数理分析研究。
文献数据研究方面，参考Meta分析方法，系统搜集1978年以来CNKI、维普、万方数据库中有关临床阳虚证(虚寒证)实质研究文献95篇，采集物质能量代谢、免疫系统、血液流变学等功能指标60余项，原创构造了比值法(源自相对误差理论)和积分法(源自秩和检验理论)用于计算指标在反映阳虚实质方面的相对重要性值(P值或Q值)，发现三碘甲腺原氨酸、尿17羟皮质类固醇、环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷等指标是更好的阳虚证指征[6]。该方法已经被国内其他学者用于筛选慢性阻塞性肺疾病的临床指标，效果良好[7]。针对证实质指标的筛选问题，课题组在后续研究中又建立了残差拆分模型，尝试在指标层面进行“病”因素与“证”因素的拆分与统计检验，实际数据的验证显示模型分析性能良好[8]。
, 百拇医药
实验数据研究方面，其一，基于血生化指标的主成分分析，开展了临床阳虚患者与虚寒动物模型的类比分析，吻合度达60.3%[9]。其二，基于信息熵理论，通过统一计算糖皮质激素诱导的虚寒和虚热状态下生化指标的信息增益值，筛选2个状态各自的表征指标。结果显示，造模剂种类是造成模型指标变化的最主要干预因素，且血中三酰甘油、总蛋白、环腺苷酸、皮质类固醇的含量具有较大信息增益值，提示其对于虚寒、虚热模型的区分作用更好，更适合作为潜在的模型表征指标。另外也得出易受造模剂量和造模时间影响的指标，为制定模型稳定实验方案提供支持。并运用等级级数图定量标示出不同指标在不同批次模型实验中的变化情况(表1)，有助于不同实验指标变化的综合分析和筛选[10]。同时，也采用Ridit分析的方法考察了氢化可的松诱导大鼠阳虚状态特征[11]。, 百拇医药(金锐 赵茜 张冰)
[关键词]中药药性；三要素；数理分析；数据挖掘；数学建模；整合研究
中药药性理论是中医药基本理论的重要组成部分，是中药辨、采、制、用诸环节的指导原则，具有重要的理论意义和实践价值。中药药性理论的现代研究由来已久，从原先简单的归纳分析到如今系统的组学设想，四气、五味、归经等这些蕴含着中华传统哲学思维的理论体系一直吸引着学术界的眼球，相关研究也得到国家重点基础研究发展计划(973)项目的支持。遵循中药的临床应用背景，本课题组于2007年提出药性构成“三要素”理念，认为中药药性的构成和表征受到化学成分要素、机体状态要素和生物学效应要素的共同参与和影响，药性是“药物作用于机体状态的，与化学成分相关的生物学效应的概括和归纳”[1-2]。在随后5年内，围绕着这一理论假说，分别从文献学、化学、临床、生物学等角度展开系统研究，针对辛热药性，从化学成分特征、靶机体状态特征、生物学效应特征等方面，全面阐释了3个要素实质，构建了中药药性“三要素”表征模式，并积累了宝贵的各类研究资料。而在课题实施全过程中，针对核心指标筛选、属性分类判定、多指标综合评价等问题以及药性与“三要素”关联关系问题，搜集文献数据、积累实验数据，开展了大量的数据挖掘和数学建模研究(图1)，为中药药性“三要素”表征模式的构建提供了数学参考。本文即系统梳理5年来的相关数理分析工作，并提出未来展望。
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1 药性与化学成分要素的关联关系研究
药性构成“三要素”理念认为，化学成分要素是药性构成的必需要素之一，是药性表征的始动因子。为了明确药性与化学成分要素的关联关系，围绕“寒热药性与哪类化学成分相关性强？这种关联关系的实质是什么？”的问题，从不同层次化学成分相关指标出发，收集相关资料并开展寒热药性判别研究。
文献数据研究方面，在Thomas M. Ehrman等学者构建的中草药植物化学成分数据库Chinese Herbal Compounds Database(CHCD)及相关研究基础[3]上，构建了包括40个中草药化学成分类别(如生物碱、萜类)与寒热药性的关系数据集；在本课题组前期建立的挥发性成分数据库基础上，收集常见解表药、温里药和开窍药的近期挥发性成分研究文献，构建了包括25味中药的挥发性成分(如α-蒎烯、柠檬烯)与寒热药性的关系数据集；在本课题组前期的示例辛热药分子对接研究基础上，构建了示例药靶蛋白分子对接拟合度(如毒碱性乙酰胆碱受体、G蛋白耦联受体)与寒热药性的关系数据集。然后，基于Weka数据挖掘平台，采用适用于离散型数据类型的决策树、覆盖算法生成寒热判别规则，采用条件概率法计算指标的寒热偏性并排序，并开展相关方法学考察[4]。结果显示，基于不同化学成分相关指标和建模参数，得到了一系列回代准确率在60%～92%的判别模型；同时，对不同指标的寒热偏性给予量化，其中，偏热性的成分类别有木脂素6、倍半萜39、简单酚类38等，偏寒性的成分类别有三萜34、三萜11、生物碱27等；偏热性的挥发性成分有细辛醚、γ-萜品烯、香柑内酯等，偏寒性的挥发性成分有2-戊基呋喃、薄荷酮、没药醇等；而CaM-3，CaMJM-2，DJX-3等与热性药的相关性较强。同时，发现了不同级别指标所构建决策树之间存在结构上的相似性，并表现为单向延伸特征(图2)。
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实验数据研究方面，课题组开展了示例药干预不同机体状态药代动力学特征研究，结合主成分分析方法，发现了辛热药作用于虚寒状态(吸收快、消除慢)与虚热状态后(吸收慢、消除快)的对立情形，肯定了化学成分体内过程与药性的相关性，也证实了辛热药作用的机体选择性特点。同时，对于肉桂水提物与肉桂油干预虚寒状态的性效表征实验数据进行数理比较，从药物作用和模型影响两方面，分析辛热药肉桂及其提取物的药性表达特征[5]。
2 药性与机体状态要素的关联关系研究
药性构成“三要素”理念认为，机体状态要素是药性表达的载体，是生物效应产出的依托。传统理论认为，寒热药性与机体状态的寒热之性对应相关。所以，本文收集文献数据和实验数据，围绕着“寒热机体状态的表征指标有哪些？状态特征是什么？”的问题，开展了数理分析研究。
文献数据研究方面，参考Meta分析方法，系统搜集1978年以来CNKI、维普、万方数据库中有关临床阳虚证(虚寒证)实质研究文献95篇，采集物质能量代谢、免疫系统、血液流变学等功能指标60余项，原创构造了比值法(源自相对误差理论)和积分法(源自秩和检验理论)用于计算指标在反映阳虚实质方面的相对重要性值(P值或Q值)，发现三碘甲腺原氨酸、尿17羟皮质类固醇、环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷等指标是更好的阳虚证指征[6]。该方法已经被国内其他学者用于筛选慢性阻塞性肺疾病的临床指标，效果良好[7]。针对证实质指标的筛选问题，课题组在后续研究中又建立了残差拆分模型，尝试在指标层面进行“病”因素与“证”因素的拆分与统计检验，实际数据的验证显示模型分析性能良好[8]。
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实验数据研究方面，其一，基于血生化指标的主成分分析，开展了临床阳虚患者与虚寒动物模型的类比分析，吻合度达60.3%[9]。其二，基于信息熵理论，通过统一计算糖皮质激素诱导的虚寒和虚热状态下生化指标的信息增益值，筛选2个状态各自的表征指标。结果显示，造模剂种类是造成模型指标变化的最主要干预因素，且血中三酰甘油、总蛋白、环腺苷酸、皮质类固醇的含量具有较大信息增益值，提示其对于虚寒、虚热模型的区分作用更好，更适合作为潜在的模型表征指标。另外也得出易受造模剂量和造模时间影响的指标，为制定模型稳定实验方案提供支持。并运用等级级数图定量标示出不同指标在不同批次模型实验中的变化情况(表1)，有助于不同实验指标变化的综合分析和筛选[10]。同时，也采用Ridit分析的方法考察了氢化可的松诱导大鼠阳虚状态特征[11]。, 百拇医药(金锐 赵茜 张冰)