雷公藤抗炎免疫调节活性单体的研究进展(1)
[摘要] 雷公藤化学成分复杂，为调研和概述雷公藤中主要已知单体成分的抗炎免疫调节活性和毒性以及药动学研究进展。作者检索了国内外近30年来关于雷公藤及雷公藤中单体成分药理学、毒理学和药代动力学研究的相关文献。研究证明雷公藤甲素等10多个成分具有抗炎和免疫调节作用。雷醇内酯、雷公藤碱戊、雷公藤内酯酮、去甲泽拉木醛更具有进一步药理学和毒理学研究的价值。
[关键词] 雷公藤；抗炎；免疫调节；毒性；药代动力学
雷公藤Triptergium wilfordii Hook.f为卫矛科一年生藤本植物，广泛分布在中国南方，为中国的传统中药，具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤、抗生育、抗菌等药理作用，临床用于治疗类风湿性关节炎[1]、系统性红斑狼疮、肾炎等自身免疫性疾病[2]。在皮肤科主要用于治疗变态反应性皮肤病、结缔组织病、红斑性皮肤病、丘疹鳞屑性皮肤病、大疱和无菌性脓疱性皮肤病、皮肤血管炎等[3]。并收到预期的良好效果，亦称“中药皮质激素”。
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1 雷公藤化学成分
雷公藤的化学成分复杂，早在1936年赵承嘏首先从雷公藤根部提取到萜类色素雷公藤红素(tripterine)，至今已从雷公藤属植物提取380余种成分，主要是生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜，其中大多数是萜类物质和生物碱类活性成分；研究表明，生物碱、二萜类、三萜类等既是有效成分，又是有毒成分[4]。常见单体成分见表1。
目前，已上市的雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片均为复方制剂，含有多个单体药物，各种制剂来源、工艺、成分、质量参差不齐，《中国药典》2010年版仅对昆明山海棠片制定了质量标准，规定总生物碱含量不得少于1.0 mg。国家药典委员会关于中药基本药物标准草案的公示(第六批)规定“检查”雷公藤甲素，每片含雷公藤甲素不得超过10 μg，“含量测定”雷公藤内酯甲，每片含雷公藤内酯甲不得少于10 μg。因而在药代动力学研究中，不能准确定量地界定剂量及体内作用活性的实际效果，容易混淆雷公藤的药理作用与毒理作用，制约着临床前研究及临床研究中有效性和安全性的科学评价。最终后果反映在临床、剂量、疗效、不良反应方面难以定性和定量分析、比较和判断。
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2 雷公藤中具有免疫调节作用的单体成分
据文献报道，具有免疫调节和抗炎作用的雷公藤单体成分有雷公藤内酯甲[5]、雷公藤新碱[6]、雷公藤春碱[6-7]、雷公藤吉碱[7]、雷公藤碱戊[7-8]、雷公藤康碱[9]、异雷公藤春碱[9]、雷公藤氯内酯醇[10-15]、雷公藤内酯酮[16-18]、去甲泽拉木醛[19-21]、雷公藤甲素[22-24]、雷公藤红素[25-26]、雷醇内酯[27-28]。
2.1 雷公藤内酯甲 Xue Mei等[5]设对照组、雷公藤甲素组(60 μg·kg-1)、雷公藤多苷片组(13.8 mg·kg-1)、雷公藤内酯甲低剂量组(60 μg·kg-1)、雷公藤内酯甲高剂量组(300 μg·kg-1)5组，采用角叉菜胶、棉球肉芽肿和二甲苯致炎，研究雷公藤内酯甲的免疫抑制和抗炎作用，采用溶血素生成反应、迟发性超敏反应、碳廓清指数和免疫器官指数等指标观察其免疫抑制作用。结果，与对照组比较，雷公藤内酯甲具有显著的抗炎作用，免疫抑制作用较弱；与雷公藤甲素组和雷公藤多苷片组比较，其抗炎作用较弱。
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2.2 雷公藤新碱和雷公藤春碱 郑幼兰等[6]用5%绵羊红细胞(SRBC)致炎小鼠，观察雷公藤新碱和雷公藤春碱对溶血素生成的影响，环磷酰胺10 mg·kg-1，雷公藤新碱和雷公藤春碱80 mg·kg-1均使最大溶血稀释度下降至l∶256；雷公藤新碱和雷公藤春碱(80 mg·kg-1，ip)能够显著降低小鼠碳廓清指数和减低小鼠脾脏的质量，且雷公藤春碱与环磷酰胺(30 mg·kg-1，ip)作用相似，效果优于雷公藤新碱；雷公藤新碱80 mg·kg-1和环磷酰胺20 mg·kg-1对小鼠二硝基氯苯(DNCB)所致迟发型皮肤超敏反应均有明显的抑制作用；接种亲本(亲本给予雷公藤春碱160 mg·kg-1，ip)脾细胞悬液的注脾给药组乳鼠，与接种亲本(亲本未给药)脾细胞悬液的注脾组乳鼠及对照组乳鼠比较，注脾给药组脾指数较注脾组明显降低(P<0.05)，表明雷公藤春碱对移植物抗宿主反应为指标的细胞免疫具有一定的抑制作用。
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2.3 雷公藤吉碱 虞海燕等[7]曾考察雷公藤单体对人外周
表1 雷公藤中常见单体成分及化学分类
Table 1 The common monomers of Tripterygium wilfordii and their chemical catalogues
分类单体组分
生物碱 雷公藤碱wilfordine、雷公藤次碱wilforine、雷公藤吉碱wilforgine、雷公藤新碱euonine、雷公藤碱戊wilforidine、雷公藤春碱wilfortrine、异雷公藤春碱isowilfortrine、雷公藤康碱wilfordconine, 百拇医药(李春杏 李太生 朱珠 谢静 吕玮)
[关键词] 雷公藤；抗炎；免疫调节；毒性；药代动力学
雷公藤Triptergium wilfordii Hook.f为卫矛科一年生藤本植物，广泛分布在中国南方，为中国的传统中药，具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤、抗生育、抗菌等药理作用，临床用于治疗类风湿性关节炎[1]、系统性红斑狼疮、肾炎等自身免疫性疾病[2]。在皮肤科主要用于治疗变态反应性皮肤病、结缔组织病、红斑性皮肤病、丘疹鳞屑性皮肤病、大疱和无菌性脓疱性皮肤病、皮肤血管炎等[3]。并收到预期的良好效果，亦称“中药皮质激素”。
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1 雷公藤化学成分
雷公藤的化学成分复杂，早在1936年赵承嘏首先从雷公藤根部提取到萜类色素雷公藤红素(tripterine)，至今已从雷公藤属植物提取380余种成分，主要是生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜，其中大多数是萜类物质和生物碱类活性成分；研究表明，生物碱、二萜类、三萜类等既是有效成分，又是有毒成分[4]。常见单体成分见表1。
目前，已上市的雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片均为复方制剂，含有多个单体药物，各种制剂来源、工艺、成分、质量参差不齐，《中国药典》2010年版仅对昆明山海棠片制定了质量标准，规定总生物碱含量不得少于1.0 mg。国家药典委员会关于中药基本药物标准草案的公示(第六批)规定“检查”雷公藤甲素，每片含雷公藤甲素不得超过10 μg，“含量测定”雷公藤内酯甲，每片含雷公藤内酯甲不得少于10 μg。因而在药代动力学研究中，不能准确定量地界定剂量及体内作用活性的实际效果，容易混淆雷公藤的药理作用与毒理作用，制约着临床前研究及临床研究中有效性和安全性的科学评价。最终后果反映在临床、剂量、疗效、不良反应方面难以定性和定量分析、比较和判断。
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2 雷公藤中具有免疫调节作用的单体成分
据文献报道，具有免疫调节和抗炎作用的雷公藤单体成分有雷公藤内酯甲[5]、雷公藤新碱[6]、雷公藤春碱[6-7]、雷公藤吉碱[7]、雷公藤碱戊[7-8]、雷公藤康碱[9]、异雷公藤春碱[9]、雷公藤氯内酯醇[10-15]、雷公藤内酯酮[16-18]、去甲泽拉木醛[19-21]、雷公藤甲素[22-24]、雷公藤红素[25-26]、雷醇内酯[27-28]。
2.1 雷公藤内酯甲 Xue Mei等[5]设对照组、雷公藤甲素组(60 μg·kg-1)、雷公藤多苷片组(13.8 mg·kg-1)、雷公藤内酯甲低剂量组(60 μg·kg-1)、雷公藤内酯甲高剂量组(300 μg·kg-1)5组，采用角叉菜胶、棉球肉芽肿和二甲苯致炎，研究雷公藤内酯甲的免疫抑制和抗炎作用，采用溶血素生成反应、迟发性超敏反应、碳廓清指数和免疫器官指数等指标观察其免疫抑制作用。结果，与对照组比较，雷公藤内酯甲具有显著的抗炎作用，免疫抑制作用较弱；与雷公藤甲素组和雷公藤多苷片组比较，其抗炎作用较弱。
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2.2 雷公藤新碱和雷公藤春碱 郑幼兰等[6]用5%绵羊红细胞(SRBC)致炎小鼠，观察雷公藤新碱和雷公藤春碱对溶血素生成的影响，环磷酰胺10 mg·kg-1，雷公藤新碱和雷公藤春碱80 mg·kg-1均使最大溶血稀释度下降至l∶256；雷公藤新碱和雷公藤春碱(80 mg·kg-1，ip)能够显著降低小鼠碳廓清指数和减低小鼠脾脏的质量，且雷公藤春碱与环磷酰胺(30 mg·kg-1，ip)作用相似，效果优于雷公藤新碱；雷公藤新碱80 mg·kg-1和环磷酰胺20 mg·kg-1对小鼠二硝基氯苯(DNCB)所致迟发型皮肤超敏反应均有明显的抑制作用；接种亲本(亲本给予雷公藤春碱160 mg·kg-1，ip)脾细胞悬液的注脾给药组乳鼠，与接种亲本(亲本未给药)脾细胞悬液的注脾组乳鼠及对照组乳鼠比较，注脾给药组脾指数较注脾组明显降低(P<0.05)，表明雷公藤春碱对移植物抗宿主反应为指标的细胞免疫具有一定的抑制作用。
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2.3 雷公藤吉碱 虞海燕等[7]曾考察雷公藤单体对人外周
表1 雷公藤中常见单体成分及化学分类
Table 1 The common monomers of Tripterygium wilfordii and their chemical catalogues
分类单体组分
生物碱 雷公藤碱wilfordine、雷公藤次碱wilforine、雷公藤吉碱wilforgine、雷公藤新碱euonine、雷公藤碱戊wilforidine、雷公藤春碱wilfortrine、异雷公藤春碱isowilfortrine、雷公藤康碱wilfordconine, 百拇医药(李春杏 李太生 朱珠 谢静 吕玮)