一种基于乳糖与糊化淀粉的新型共处理辅料研究(1)
[摘要]通过喷雾干燥技术分别制备乳糖-糊化淀粉、乳糖-不糊化淀粉共处理辅料，比较共处理辅料与物理混合物及喷雾干燥乳糖之间在粉体学性质和所形成片剂性质上的差异，并以栀子提取物和垂盆草提取物为模型药物，考察共处理辅料在中药直接压片中应用的可行性。结果表明，将淀粉预糊化后再与乳糖共喷雾干燥可提升淀粉作为黏合剂的性能与效率，制备所得共处理辅料的物理机械性质得到显著改善。在中药粉体直接压片中，该共处理辅料表现出比自制和市售喷雾干燥乳糖更好的可压性和更大的载药量。综上所述，乳糖-糊化淀粉共处理辅料具有优良的物理机械性质，有望成为一种新型的直压共处理辅料。
[关键词]共处理辅料；喷雾干燥；乳糖；糊化淀粉；压片
一直以来我国药物研究者把重点集中在新药开发上， 较少关注药用辅料的发展。目前，我国药用辅料的数量及规格非常有限， 在2010年版《中国药典》二部上辅料部分仅记载有130多种辅料标准， 而美国药典2000 年版收载的药用辅料就已经达385种之多， 而且在国外上市的药用辅料(不含规格、型号)已经达到1 000种以上[1]，国内辅料开发迫在眉睫。目前，新型辅料的开发主要有合成新化合物、在原有基础上开发新规格和开发共处理辅料3种途径[2]。前两者相对后者存在明显劣势，如开发合成新化合物辅料不仅成本高，而且风险大，周期长[3]，在原有辅料基础上开发新规格对辅料性能的提升则十分有限[4]。共处理辅料是将2种及2种以上的单一辅料按一定比例，经一定的生产工艺共同处理，均匀混合在一起，使其成为一种具有特定功能且表观均一的新辅料[2]。共处理辅料可通过共沉淀、共结晶和共干燥的方法进行制备，其中喷雾干燥法，由于其制备的共处理辅料颗粒性质优良且可控，工艺易于放大，最为常用[5]。
, http://www.100md.com
乳糖是片剂生产中广泛使用的填充剂之一，具有成本适中、吸湿性低、物理化学稳定性、水溶性良好等优点[6]。但其结合能力较差，所形成片剂的抗张强度较低，这与结晶性乳糖在压缩过程中主要发生的是脆性形变[7]有关。目前，以乳糖为主体的共处理辅料设计多旨在改善其可压性。淀粉在片剂处方中常用作填充剂、黏合剂与崩解剂，而糊化淀粉则主要用作黏合剂。本文以乳糖和淀粉为研究对象，期望通过共喷雾干燥的方式让少量具有黏合作用的预糊化淀粉均匀分布在作为共处理辅料主体的乳糖颗粒表面，从而显著改善其物理机械性质。在诸多种类的淀粉中，玉米淀粉被证明具有最好的塑性以及最小的弹性形变能力，且玉米淀粉在国内的应用多，来源广泛，因此选择玉米淀粉进行研究。
1材料
200M α-一水乳糖(批号10638785，Pharmatose 200，DFE，荷兰)；玉米淀粉(批号111206，安徽山河药用辅料有限公司)；硬脂酸镁，95%乙醇(国药集团化学试剂有限公司)；市售喷雾干燥乳糖(SuperTab 11SD，DFE，荷兰)；微晶纤维素(Avicel 102，FMC，美国)；栀子提取物(批号20130501)和垂盆草提取物(批号20130201)均购于宁波立华制药有限公司，经水提醇沉法制得。
, 百拇医药
Korsch XP1感应压片机(Korsch，德国)；Marlven-2000型粒径测定仪(Marlven，英国)；SOTAX HT10硬度测试仪(Sotax，瑞士)；Niro Mobile Minor2000喷雾干燥器(GEA，丹麦)；BT-1000型粉体综合特性测试仪(丹东市百特仪器有限公司)；LB-2D型崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)；红外快速水分测定仪(Sartorius，德国)。
2方法
2.1共处理辅料的制备
设定共处理辅料中乳糖与淀粉的比例分别为96.5∶3.5，92∶8，喷雾干燥混悬液物料固含量为40%。取一定量淀粉，加入少量水混悬，淀粉分散均匀后用冲浆法加入开水使其完全糊化，待淀粉溶解完全后加入适量乳糖，制备0 ℃乳糖饱和溶液(0 ℃乳糖溶解度0.12 g·mL-1)，放入冰箱保存过夜，喷雾干燥前取出上述备用液，冰浴条件[8]下加入相应量乳糖，搅拌完全制成喷雾干燥混悬液。喷雾干燥条件：入口温度170 ℃；出口温度75 ℃；雾化压力0.28 MPa；进液速率25 mL·min-1，得到的产物放入烘箱，60 ℃干燥3 h后放入干燥器保存。作为比较，同时制备乳糖-淀粉物理混合物和乳糖-不糊化淀粉共处理辅料。物理混合物的制法：取一定量乳糖，根据乳糖与淀粉比例加入相应量的淀粉，在小型混合仪中混合15 min(转速35 r·min-1)，放入烘箱，60 ℃干燥3 h后放入干燥器保存。乳糖-不糊化淀粉共处理辅料的制法：取一定量淀粉，缓慢加入冷水使其混悬，加水至一定体积，根据溶液体积加入一定量乳糖配成0 ℃乳糖饱和溶液，放入冰箱保存过夜，余下操作与乳糖-糊化淀粉共处理辅料相同。
, 百拇医药
2.2共处理辅料粉体学性质表征
2.2.1流动性通过测定卡尔指数表征辅料的流动性。使用粉体综合特性测定仪分别测定堆密度ρb与振实密度ρTA，依据公式Carr Index=1-ρb/ρTA计算卡尔指数。
2.2.2粒径及粒径分布使用马尔文激光粒度仪，采用湿法测定法，选取250 mL烧杯，注入约3/4体积的95%乙醇，调整进液泵转速为1 400 r·min-1，再补充乙醇使液面没过进液孔；将一定量的样品混悬于乙醇中，测定粒径D0.1，D0.5，D0.9(μm)，并依据公式Span=(D0.9-D0.1)/D0.5计算粒径分布。
2.2.3水分含量称量约1 g样品，均匀平铺于红外快速水分测定仪的称量盘中，测定时间设定为5 min，记录水分含量测定值。, 百拇医药(王松涛 张静 林晓 沈岚 冯怡)
[关键词]共处理辅料；喷雾干燥；乳糖；糊化淀粉；压片
一直以来我国药物研究者把重点集中在新药开发上， 较少关注药用辅料的发展。目前，我国药用辅料的数量及规格非常有限， 在2010年版《中国药典》二部上辅料部分仅记载有130多种辅料标准， 而美国药典2000 年版收载的药用辅料就已经达385种之多， 而且在国外上市的药用辅料(不含规格、型号)已经达到1 000种以上[1]，国内辅料开发迫在眉睫。目前，新型辅料的开发主要有合成新化合物、在原有基础上开发新规格和开发共处理辅料3种途径[2]。前两者相对后者存在明显劣势，如开发合成新化合物辅料不仅成本高，而且风险大，周期长[3]，在原有辅料基础上开发新规格对辅料性能的提升则十分有限[4]。共处理辅料是将2种及2种以上的单一辅料按一定比例，经一定的生产工艺共同处理，均匀混合在一起，使其成为一种具有特定功能且表观均一的新辅料[2]。共处理辅料可通过共沉淀、共结晶和共干燥的方法进行制备，其中喷雾干燥法，由于其制备的共处理辅料颗粒性质优良且可控，工艺易于放大，最为常用[5]。
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乳糖是片剂生产中广泛使用的填充剂之一，具有成本适中、吸湿性低、物理化学稳定性、水溶性良好等优点[6]。但其结合能力较差，所形成片剂的抗张强度较低，这与结晶性乳糖在压缩过程中主要发生的是脆性形变[7]有关。目前，以乳糖为主体的共处理辅料设计多旨在改善其可压性。淀粉在片剂处方中常用作填充剂、黏合剂与崩解剂，而糊化淀粉则主要用作黏合剂。本文以乳糖和淀粉为研究对象，期望通过共喷雾干燥的方式让少量具有黏合作用的预糊化淀粉均匀分布在作为共处理辅料主体的乳糖颗粒表面，从而显著改善其物理机械性质。在诸多种类的淀粉中，玉米淀粉被证明具有最好的塑性以及最小的弹性形变能力，且玉米淀粉在国内的应用多，来源广泛，因此选择玉米淀粉进行研究。
1材料
200M α-一水乳糖(批号10638785，Pharmatose 200，DFE，荷兰)；玉米淀粉(批号111206，安徽山河药用辅料有限公司)；硬脂酸镁，95%乙醇(国药集团化学试剂有限公司)；市售喷雾干燥乳糖(SuperTab 11SD，DFE，荷兰)；微晶纤维素(Avicel 102，FMC，美国)；栀子提取物(批号20130501)和垂盆草提取物(批号20130201)均购于宁波立华制药有限公司，经水提醇沉法制得。
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Korsch XP1感应压片机(Korsch，德国)；Marlven-2000型粒径测定仪(Marlven，英国)；SOTAX HT10硬度测试仪(Sotax，瑞士)；Niro Mobile Minor2000喷雾干燥器(GEA，丹麦)；BT-1000型粉体综合特性测试仪(丹东市百特仪器有限公司)；LB-2D型崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)；红外快速水分测定仪(Sartorius，德国)。
2方法
2.1共处理辅料的制备
设定共处理辅料中乳糖与淀粉的比例分别为96.5∶3.5，92∶8，喷雾干燥混悬液物料固含量为40%。取一定量淀粉，加入少量水混悬，淀粉分散均匀后用冲浆法加入开水使其完全糊化，待淀粉溶解完全后加入适量乳糖，制备0 ℃乳糖饱和溶液(0 ℃乳糖溶解度0.12 g·mL-1)，放入冰箱保存过夜，喷雾干燥前取出上述备用液，冰浴条件[8]下加入相应量乳糖，搅拌完全制成喷雾干燥混悬液。喷雾干燥条件：入口温度170 ℃；出口温度75 ℃；雾化压力0.28 MPa；进液速率25 mL·min-1，得到的产物放入烘箱，60 ℃干燥3 h后放入干燥器保存。作为比较，同时制备乳糖-淀粉物理混合物和乳糖-不糊化淀粉共处理辅料。物理混合物的制法：取一定量乳糖，根据乳糖与淀粉比例加入相应量的淀粉，在小型混合仪中混合15 min(转速35 r·min-1)，放入烘箱，60 ℃干燥3 h后放入干燥器保存。乳糖-不糊化淀粉共处理辅料的制法：取一定量淀粉，缓慢加入冷水使其混悬，加水至一定体积，根据溶液体积加入一定量乳糖配成0 ℃乳糖饱和溶液，放入冰箱保存过夜，余下操作与乳糖-糊化淀粉共处理辅料相同。
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2.2共处理辅料粉体学性质表征
2.2.1流动性通过测定卡尔指数表征辅料的流动性。使用粉体综合特性测定仪分别测定堆密度ρb与振实密度ρTA，依据公式Carr Index=1-ρb/ρTA计算卡尔指数。
2.2.2粒径及粒径分布使用马尔文激光粒度仪，采用湿法测定法，选取250 mL烧杯，注入约3/4体积的95%乙醇，调整进液泵转速为1 400 r·min-1，再补充乙醇使液面没过进液孔；将一定量的样品混悬于乙醇中，测定粒径D0.1，D0.5，D0.9(μm)，并依据公式Span=(D0.9-D0.1)/D0.5计算粒径分布。
2.2.3水分含量称量约1 g样品，均匀平铺于红外快速水分测定仪的称量盘中，测定时间设定为5 min，记录水分含量测定值。, 百拇医药(王松涛 张静 林晓 沈岚 冯怡)