中药银杏制剂与糖尿病治疗：作用机制与临床应用(1)
[摘要] 中药银杏制剂是近50年来全球植物药开发中最为成功的案例之一。目前已经广泛应用于心脑血管疾病的预防与治疗，具有良好的临床疗效。2型糖尿病已被证实是心脑血管疾病的“等危症”，因此积极寻找更加有效的糖尿病防治药物具有重要的科学意义。从植物药中寻求更加高效、安全的具有调节血糖、改善胰岛素抵抗的制剂成为国内外研究热点。基础与临床研究均显示中药银杏制剂对血糖及胰岛素抵抗有一定的调节效应，该文对近10年来国内外中药银杏制剂对糖尿病及其并发症的治疗作用与机制研究进展做一评述。
[关键词] 银杏;中药;糖尿病;胰岛素抵抗;作用机制
[收稿日期] 2014-06-11
[基金项目] 北京市优秀博士学位论文指导教师科技项目(20138450201);北京市中医药科技发展资金项目(JJ2013-66)
[通信作者] *刘玥，主要研究方向为中西医结合心血管病基础与临床，Tel：(010)62835341，E-mail：liuyueheart@yahoo.com;*陈可冀，E-mail：kjchenvip@163.com
, http://www.100md.com
2013年9月《美国医学会杂志》(JAMA)登载中国科学家最新研究结果[1]显示，中国大陆地区成人糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率已上升至 11.6%，中国已成为糖尿病人口大国，成人糖尿病患者数量估计超过1亿。世界卫生组织估计2005年至2015年中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5 577亿美元，糖尿病的高发病率及高致残率给患者及社会造成巨大的经济负担。然而，糖尿病复杂的发病过程和尚未完全知晓的发病机制使人类至今尚未找到根治的方法，糖尿病患者往往需要终生口服降糖药物或体外胰岛素替代治疗。因此积极寻找更加有效的糖尿病防治药物具有重要的科学意义。近年来，从植物药中寻求更加高效、安全的具有调节血糖、改善胰岛素抵抗的有效成分或制剂成为国内外研究热点。
中药银杏Ginkgo biloba L.为银杏科银杏属多年生落叶乔木，银杏的果、叶具有较高的医药价值。银杏的化学成分十分复杂，主要的生物活性成分有黄酮类、萜内酯类、聚戊烯醇和多糖类化合物等。据不完全统计，从中药银杏(叶、果)中分离出的化合物有140多种[2]，见表1。
, 百拇医药
近60年来，国内外医药学家对银杏的有效成分、质量标准及新型制剂的研究不断明确、优化，至今中药银杏提取物(extract of G. biloba，EGb)已发展到第5代，从第4代银杏制剂开始对其所含有效成分进行定量，其含有≥24%的黄酮醇苷类，≥6%的萜类内酯，即所谓的“24+6”制剂(亦称为GBE30)，并将毒性致敏成分银杏酸的含量控制到了10 ppm以下，EGb761[3]即是第4代银杏制剂的代表，此质量标准目前已成为银杏提取物的国际标准。我国自主研发、具有独立知识产权的类似EGb761的新型银杏制剂——银杏酮酯GBE50[4](银杏总黄酮质量分数达44%以上，银杏内酯达6%以上)，银杏酸质量分数控制在5 μg·g-1以下，被广泛应用于心脑血管疾病的临床治疗。大量研究表明，银杏酮酯具有抗氧化、清除自由基、抑制血小板活化因子、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、抗心律失常、降压等心脑血管药理作用[5]，目前在国内外被广泛应用于心脑血管疾病的临床治疗。
近年来，基础与临床研究均显示银杏酮酯对血糖也有一定的调节效应，本文从糖尿病及其并发症的治疗角度将近10年来国内外对中药银杏制剂的基础与临床研究文献进行系统整理、分析，旨在为该制剂的深入研究、新药开发提供更多的实验证据。
, http://www.100md.com
1 中药银杏制剂对糖代谢的干预效应及机制
1.1 降糖效应
较多研究[6-13]证明EGb具有显著的降糖效果。Daye Cheng等[7]给予链脲佐菌素(streptozocin，STZ)诱导的糖尿病大鼠口服高、中、低剂量(300，200，100 mg·kg-1·d-1)的EGb治疗。经治疗30 d后，不同剂量EGb处理组血糖水平均显著低于对照组(P<0.01)，其中高剂量EGb组血糖水平下降至正常范围，其降糖效果呈显著的剂量、时间(P<0.01)依赖性。Lim S等[8]将36只自发肥胖糖尿病大鼠随机分成3组，其中2组为治疗组，分别给予不同剂量(100，200 mg·kg-1·d-1)EGb761口服治疗，喂养6周后，发现EGb治疗组糖负荷后2 h血糖水平及2 h曲线下面积均显著低于生理盐水对照组(P<0.05)，且血糖波动减少。
但也有相反的研究结果，Kudolo G B等[14-15]进行的研究并未发现EGb有显著的降糖效果。他们给予糖耐量正常者、高胰岛素血症(胰岛素AUC0→120>100 μU·mL-1·h-1)的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者及胰岛素耗竭(胰岛素AUC0→120<100 μU·mL-1·h-1)的T2DM患者口
, 百拇医药
表1 中药银杏的主要化学成分
Table 1 The main constituents of Ginkgo biloba
种类主要化学成分
萜类化合物二萜类： 银杏内酯 A，B，C，J，M;倍半萜烯：白果内酯;三萜类： 甾醇类
黄酮类(黄酮，黄酮苷，苷元，双黄酮)山柰酚、槲皮素、异鼠李亭、芦丁、毛地黄黄酮、杨梅酮、西阿朵黄素、银杏素、异银杏素、阿曼托黄素、白果素等
有机酸类苯甲酸衍生物(银杏酸)、6-羟犬尿喹啉酸、莽草酸等
聚戊烯醇2反式多顺式桦木萜醇类聚戊烯醇等
其他蜡类、甾体、2-乙烯醛、腰果酚、糖类、儿茶素、原花青素、酚类、脂肪族氨基酸、鼠李糖等
服EGb761(120 mg·d-1)，治疗3个月后发现糖耐量正常者及T2DM患者空腹及糖负荷后血糖水平均无显著下降。Rudge M V等[16]的研究亦显示每日摄入EGb761 200 mg ·kg-1，治疗20 d不能降低怀孕期间STZ糖尿病大鼠的血糖。, 百拇医药(信琪琪 刘玥 杨琳 付长庚 陈可冀)
[关键词] 银杏;中药;糖尿病;胰岛素抵抗;作用机制
[收稿日期] 2014-06-11
[基金项目] 北京市优秀博士学位论文指导教师科技项目(20138450201);北京市中医药科技发展资金项目(JJ2013-66)
[通信作者] *刘玥，主要研究方向为中西医结合心血管病基础与临床，Tel：(010)62835341，E-mail：liuyueheart@yahoo.com;*陈可冀，E-mail：kjchenvip@163.com
, http://www.100md.com
2013年9月《美国医学会杂志》(JAMA)登载中国科学家最新研究结果[1]显示，中国大陆地区成人糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率已上升至 11.6%，中国已成为糖尿病人口大国，成人糖尿病患者数量估计超过1亿。世界卫生组织估计2005年至2015年中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5 577亿美元，糖尿病的高发病率及高致残率给患者及社会造成巨大的经济负担。然而，糖尿病复杂的发病过程和尚未完全知晓的发病机制使人类至今尚未找到根治的方法，糖尿病患者往往需要终生口服降糖药物或体外胰岛素替代治疗。因此积极寻找更加有效的糖尿病防治药物具有重要的科学意义。近年来，从植物药中寻求更加高效、安全的具有调节血糖、改善胰岛素抵抗的有效成分或制剂成为国内外研究热点。
中药银杏Ginkgo biloba L.为银杏科银杏属多年生落叶乔木，银杏的果、叶具有较高的医药价值。银杏的化学成分十分复杂，主要的生物活性成分有黄酮类、萜内酯类、聚戊烯醇和多糖类化合物等。据不完全统计，从中药银杏(叶、果)中分离出的化合物有140多种[2]，见表1。
, 百拇医药
近60年来，国内外医药学家对银杏的有效成分、质量标准及新型制剂的研究不断明确、优化，至今中药银杏提取物(extract of G. biloba，EGb)已发展到第5代，从第4代银杏制剂开始对其所含有效成分进行定量，其含有≥24%的黄酮醇苷类，≥6%的萜类内酯，即所谓的“24+6”制剂(亦称为GBE30)，并将毒性致敏成分银杏酸的含量控制到了10 ppm以下，EGb761[3]即是第4代银杏制剂的代表，此质量标准目前已成为银杏提取物的国际标准。我国自主研发、具有独立知识产权的类似EGb761的新型银杏制剂——银杏酮酯GBE50[4](银杏总黄酮质量分数达44%以上，银杏内酯达6%以上)，银杏酸质量分数控制在5 μg·g-1以下，被广泛应用于心脑血管疾病的临床治疗。大量研究表明，银杏酮酯具有抗氧化、清除自由基、抑制血小板活化因子、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、抗心律失常、降压等心脑血管药理作用[5]，目前在国内外被广泛应用于心脑血管疾病的临床治疗。
近年来，基础与临床研究均显示银杏酮酯对血糖也有一定的调节效应，本文从糖尿病及其并发症的治疗角度将近10年来国内外对中药银杏制剂的基础与临床研究文献进行系统整理、分析，旨在为该制剂的深入研究、新药开发提供更多的实验证据。
, http://www.100md.com
1 中药银杏制剂对糖代谢的干预效应及机制
1.1 降糖效应
较多研究[6-13]证明EGb具有显著的降糖效果。Daye Cheng等[7]给予链脲佐菌素(streptozocin，STZ)诱导的糖尿病大鼠口服高、中、低剂量(300，200，100 mg·kg-1·d-1)的EGb治疗。经治疗30 d后，不同剂量EGb处理组血糖水平均显著低于对照组(P<0.01)，其中高剂量EGb组血糖水平下降至正常范围，其降糖效果呈显著的剂量、时间(P<0.01)依赖性。Lim S等[8]将36只自发肥胖糖尿病大鼠随机分成3组，其中2组为治疗组，分别给予不同剂量(100，200 mg·kg-1·d-1)EGb761口服治疗，喂养6周后，发现EGb治疗组糖负荷后2 h血糖水平及2 h曲线下面积均显著低于生理盐水对照组(P<0.05)，且血糖波动减少。
但也有相反的研究结果，Kudolo G B等[14-15]进行的研究并未发现EGb有显著的降糖效果。他们给予糖耐量正常者、高胰岛素血症(胰岛素AUC0→120>100 μU·mL-1·h-1)的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者及胰岛素耗竭(胰岛素AUC0→120<100 μU·mL-1·h-1)的T2DM患者口
, 百拇医药
表1 中药银杏的主要化学成分
Table 1 The main constituents of Ginkgo biloba
种类主要化学成分
萜类化合物二萜类： 银杏内酯 A，B，C，J，M;倍半萜烯：白果内酯;三萜类： 甾醇类
黄酮类(黄酮，黄酮苷，苷元，双黄酮)山柰酚、槲皮素、异鼠李亭、芦丁、毛地黄黄酮、杨梅酮、西阿朵黄素、银杏素、异银杏素、阿曼托黄素、白果素等
有机酸类苯甲酸衍生物(银杏酸)、6-羟犬尿喹啉酸、莽草酸等
聚戊烯醇2反式多顺式桦木萜醇类聚戊烯醇等
其他蜡类、甾体、2-乙烯醛、腰果酚、糖类、儿茶素、原花青素、酚类、脂肪族氨基酸、鼠李糖等
服EGb761(120 mg·d-1)，治疗3个月后发现糖耐量正常者及T2DM患者空腹及糖负荷后血糖水平均无显著下降。Rudge M V等[16]的研究亦显示每日摄入EGb761 200 mg ·kg-1，治疗20 d不能降低怀孕期间STZ糖尿病大鼠的血糖。, 百拇医药(信琪琪 刘玥 杨琳 付长庚 陈可冀)