绿原酸及其肠道代谢产物对中枢神经系统疾病的作用和机制研究进展(1)
[摘要]绿原酸具有抗菌、抗病毒、清除自由基和兴奋中枢神经系统等多种生物活性。然而绿原酸仅有约1/3直接吸收入体内，其生物活性更多地是依靠其肠道代谢产物发挥效应得以实现。因此，研究绿原酸对中枢神经系统疾病的作用，有必要结合其肠道代谢产物的相关活性。该文结合近年来关于绿原酸的肠道代谢研究结果，综述了绿原酸及肠道代谢产物对于中枢神经系统疾病的潜在作用和作用机制，为进一步提高其应用价值提供依据。
[关键词]绿原酸;肠道代谢产物;中枢神经系统疾病
Recent progress of potential effects and mechanisms of chlorogenic acid and
its intestinal metabolites on central nervous system diseases
XING Li-na， ZHOU Ming-mei*， LI Yun， SHI Xiao-wen， JIA Wei
, http://www.100md.com
(Center for Chinese Medical Therapy and Systems Biology， Shanghai University of
Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China)
[Abstract]Chlorogenic acid displays several important roles in the therapeutic properties of many herbs， such as antioxidant activity， antibacterial， antiviral， scavenging free radicals and exciting central nervous system. Only about one-third of chlorogenic acid was absorbed in its prototype， therefore， its gut metabolites play a more important role in the therapeutic properties of chlorogenic acid. It is necessary to consider not only the bioactivities of chlorogenic acid but also its gut metabolites. This review focuses on the potential activities and mechanisms of chlorogenic acid and its gut metabolites on central nervous system diseases.
, 百拇医药
[Key words]chlorogenic acid; gut metabolites; central nervous system diseases
doi：10.4268/cjcmm20150611
绿原酸(chlorogenic acid，CGA)是由咖啡酸与奎尼酸生成的缩酚酸，植物来源广泛，不仅存在于水果、蔬菜及大部分饮料中，是人们日常摄入多酚的主要成分之一[1]，且存在于忍冬科忍冬属、菊科蒿属及杜仲科杜仲属中药中。CGA被认为具有抗菌、抗病毒、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基等多种生物活性[2]。事实上，CGA主要以代谢物的形式吸收后发挥作用。原型在小肠仅约30% 吸收入血，而70%是通过肠道菌群代谢后吸收[3]。研究CGA的代谢途径，对于进一步阐释其生物活性具有重要意义。近年来研究发现CGA在中枢神经系统方面具有广泛生物活性，如抗抑郁和抗焦虑、抗脑损伤及对神经退行性疾病等具有改善作用;其主要肠道代谢产物咖啡酸、阿魏酸及m-香豆酸也具有此类生物活性，而其他代谢产物如奎尼酸、二氢咖啡酸及二氢阿魏酸等的活性尚未报道，可能是由于不能通过血脑屏障而不能发挥作用[4]，而其进一步代谢成更小的分子芳香酸(如苯甲酸)，可与谷氨酸及甘氨酸等中枢性氨基酸类神经递质结合后对中枢神经系统发挥药效[5]。本文将就CGA及肠道代谢产物对中枢神经系统疾病的治疗研究进展进行综述。
, 百拇医药
1CGA及其肠道代谢产物是改善中枢神经系统疾病的共同物质基础
CGA的代谢途径主要有水解、还原、甲基化、甘氨酸结合和葡糖醛酸结合等[6]。小部分CGA在胃和小肠内以原型吸收，大部分在大肠主要是结肠经肠道菌群水解为咖啡酸和奎尼酸，咖啡酸经组织代谢，甲基化生成阿魏酸和异阿魏酸[7];同时咖啡酸也可经体内微生物菌群作用，脱羟基生成香豆酸或羟化作用生成3，4-二羟苯丙酸[8];后者又可经微生物的脱羟基作用形成3-羟苯丙酸，并进一步代谢为苯甲酸或3-羟基苯甲酸[9]。奎尼酸一部分脱羟基形成环己烷羧酸，进而生成苯甲酸[1]。CGA及肠道代谢产物具有减轻神经毒性的作用，是改善中枢神经系统疾病的共同物质基础。
2CGA及其肠道代谢产物对脑及神经退行性病变的生物活性及机制研究
2.1抗抑郁及焦虑作用
, 百拇医药
CGA在动物及临床试验中均被报道具有抗抑郁作用。Schreiber等[10]研究发现阿片样物质与抗抑郁活性相关，下丘脑POMC是β-脑内啡的前体物质，β-脑内啡的阳性弓状核是伸向下丘脑的室旁核，表明其与下丘脑内的CRH是相关的，而持续慢性应激会引起ACTH持续释放，应激系统的再活化会引起体内应激的紊乱。因此，β-脑内啡是应激反应的重要病理基础。Parka等[11-12]采用小鼠慢性束缚应激抑郁模型，给药组每天灌胃给予CGA 30 mg·kg-1后，通过悬尾实验、强迫游泳实验等测定小鼠的行为，观察到小鼠的游泳及悬尾不动时间和对照组相比是减少的，并通过测定血浆中β-脑内啡或POMC mRNA水平，发现与对照组相比是升高的，表明CGA具有抗抑郁的生物活性。Cropley等[13]在临床上发现给予39位健康志愿者服用富含CGA的低因咖啡后，可增长他们的情绪，说明CGA可作为抗抑郁药进行开发。CGA同时具有抗焦虑作用。Bouayed等[14]灌胃给予小鼠20 mg·kg-1的CGA，采用明暗箱、高架十字迷宫及自由探索实验等验证小鼠的焦虑情况，发现小鼠的焦虑行为是减弱的，并表明CGA是通过作用于苯二氮受体发挥作用的。, 百拇医药(邢丽娜 周明眉 李云 石晓雯 贾伟)
[关键词]绿原酸;肠道代谢产物;中枢神经系统疾病
Recent progress of potential effects and mechanisms of chlorogenic acid and
its intestinal metabolites on central nervous system diseases
XING Li-na， ZHOU Ming-mei*， LI Yun， SHI Xiao-wen， JIA Wei
, http://www.100md.com
(Center for Chinese Medical Therapy and Systems Biology， Shanghai University of
Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China)
[Abstract]Chlorogenic acid displays several important roles in the therapeutic properties of many herbs， such as antioxidant activity， antibacterial， antiviral， scavenging free radicals and exciting central nervous system. Only about one-third of chlorogenic acid was absorbed in its prototype， therefore， its gut metabolites play a more important role in the therapeutic properties of chlorogenic acid. It is necessary to consider not only the bioactivities of chlorogenic acid but also its gut metabolites. This review focuses on the potential activities and mechanisms of chlorogenic acid and its gut metabolites on central nervous system diseases.
, 百拇医药
[Key words]chlorogenic acid; gut metabolites; central nervous system diseases
doi：10.4268/cjcmm20150611
绿原酸(chlorogenic acid，CGA)是由咖啡酸与奎尼酸生成的缩酚酸，植物来源广泛，不仅存在于水果、蔬菜及大部分饮料中，是人们日常摄入多酚的主要成分之一[1]，且存在于忍冬科忍冬属、菊科蒿属及杜仲科杜仲属中药中。CGA被认为具有抗菌、抗病毒、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基等多种生物活性[2]。事实上，CGA主要以代谢物的形式吸收后发挥作用。原型在小肠仅约30% 吸收入血，而70%是通过肠道菌群代谢后吸收[3]。研究CGA的代谢途径，对于进一步阐释其生物活性具有重要意义。近年来研究发现CGA在中枢神经系统方面具有广泛生物活性，如抗抑郁和抗焦虑、抗脑损伤及对神经退行性疾病等具有改善作用;其主要肠道代谢产物咖啡酸、阿魏酸及m-香豆酸也具有此类生物活性，而其他代谢产物如奎尼酸、二氢咖啡酸及二氢阿魏酸等的活性尚未报道，可能是由于不能通过血脑屏障而不能发挥作用[4]，而其进一步代谢成更小的分子芳香酸(如苯甲酸)，可与谷氨酸及甘氨酸等中枢性氨基酸类神经递质结合后对中枢神经系统发挥药效[5]。本文将就CGA及肠道代谢产物对中枢神经系统疾病的治疗研究进展进行综述。
, 百拇医药
1CGA及其肠道代谢产物是改善中枢神经系统疾病的共同物质基础
CGA的代谢途径主要有水解、还原、甲基化、甘氨酸结合和葡糖醛酸结合等[6]。小部分CGA在胃和小肠内以原型吸收，大部分在大肠主要是结肠经肠道菌群水解为咖啡酸和奎尼酸，咖啡酸经组织代谢，甲基化生成阿魏酸和异阿魏酸[7];同时咖啡酸也可经体内微生物菌群作用，脱羟基生成香豆酸或羟化作用生成3，4-二羟苯丙酸[8];后者又可经微生物的脱羟基作用形成3-羟苯丙酸，并进一步代谢为苯甲酸或3-羟基苯甲酸[9]。奎尼酸一部分脱羟基形成环己烷羧酸，进而生成苯甲酸[1]。CGA及肠道代谢产物具有减轻神经毒性的作用，是改善中枢神经系统疾病的共同物质基础。
2CGA及其肠道代谢产物对脑及神经退行性病变的生物活性及机制研究
2.1抗抑郁及焦虑作用
, 百拇医药
CGA在动物及临床试验中均被报道具有抗抑郁作用。Schreiber等[10]研究发现阿片样物质与抗抑郁活性相关，下丘脑POMC是β-脑内啡的前体物质，β-脑内啡的阳性弓状核是伸向下丘脑的室旁核，表明其与下丘脑内的CRH是相关的，而持续慢性应激会引起ACTH持续释放，应激系统的再活化会引起体内应激的紊乱。因此，β-脑内啡是应激反应的重要病理基础。Parka等[11-12]采用小鼠慢性束缚应激抑郁模型，给药组每天灌胃给予CGA 30 mg·kg-1后，通过悬尾实验、强迫游泳实验等测定小鼠的行为，观察到小鼠的游泳及悬尾不动时间和对照组相比是减少的，并通过测定血浆中β-脑内啡或POMC mRNA水平，发现与对照组相比是升高的，表明CGA具有抗抑郁的生物活性。Cropley等[13]在临床上发现给予39位健康志愿者服用富含CGA的低因咖啡后，可增长他们的情绪，说明CGA可作为抗抑郁药进行开发。CGA同时具有抗焦虑作用。Bouayed等[14]灌胃给予小鼠20 mg·kg-1的CGA，采用明暗箱、高架十字迷宫及自由探索实验等验证小鼠的焦虑情况，发现小鼠的焦虑行为是减弱的，并表明CGA是通过作用于苯二氮受体发挥作用的。, 百拇医药(邢丽娜 周明眉 李云 石晓雯 贾伟)