中药有效成分与肠道菌群相互作用的研究进展(3)
32中药调节肠道菌群失调
当机体处于病原菌感染或其他疾病发生的条件下，生物体的微生态平衡状态被打乱。人们日益认识到在治疗疾病过程中维持肠道微生态平衡的重要性并开始将目光转向中药。中药的化学成分丰富，除含有黄酮类、萜类、蒽醌类、生物碱类、甾体类等生物活性成分外，还含有蛋白质、维生素等多种营养成分，因此中药尤其是复方中药具有多种药效作用。传统中药调节肠道生态系统在治疗肠道紊乱相关疾病方面已有多年[51]。大量研究表明，中药对肠道微生态系统的平衡有很好的保护作用，能直接或间接地调节肠道菌群失调。
321调节肠道内菌群组成中药直接调节肠道菌群组成的相关研究已有很多报道，既有以单味中药或单一提取成分对肠道菌群进行调整的，也有以中药方剂形式发挥作用的。
Chang等[52]研究向高脂肪饮食饲养的小鼠食物中添加灵芝提取物的效应，发现灵芝提取物不仅可以降低由高脂肪饮食诱导的硬壁菌门/拟杆菌门的比例升高以及产内毒素的蛋白菌水平，而且能保持肠屏障的完整性并减少内毒素血症发生；同时还观察到，将处理过的小鼠粪便移植给其他肥胖的小鼠，会重现由灵芝提取物所造成的有益代谢效应。Guo等[53]研究发现红参和薏苡仁的提取物在体外均能促进乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的生长，抑制埃希氏菌、葡萄球菌及沙门菌等病原菌的生长；同时应用三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎模型评价药效，结果表明红参和薏苡仁的提取物均能改善肠道菌群失调和结肠炎症状，且红参提取物的效果更好。中药普遍含有糖类成分，这类成分可以促进肠道有益菌的生长而抑制有害菌的繁殖。Veereman[54]在研究中发现，幼儿食用含低聚果糖的断奶食品其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的数量增加，而梭状芽胞杆菌的数量降低。冯兴忠等[55]应用盐酸林可霉素造成小鼠肠道菌群紊乱，发现小鼠肠道内益生菌乳酸杆菌、双歧杆菌的菌值有所下降，经灌服加味补中益气汤进行治疗后，上述细菌菌值均有所恢复，说明加味补中益气汤具有调节小鼠肠道益生菌的作用，使小鼠肠道益生菌数量有所增加。
322保护肠道黏膜屏障功能，防止肠菌移位中药除了能影响肠道菌的组成和数量外，还能间接通过保护肠黏膜屏障，影响菌群的定位。正常肠黏膜屏障能有效防止肠内细菌及内毒素穿过肠黏膜，避免了肠源性感染。目前已经发现多种单味中药、中药复方及中药制剂对肠黏膜屏障具有明显的保护作用。
张英谦等[56]研究了大黄对脓毒症幼猪肠道屏障的保护作用，发现大黄治疗组肠上皮细胞凋亡明显降低，紧密连接蛋白ZO1，Occludin mRNA的表达较模型组明显增强，电镜显示紧密连接相对完整；且TNFα mRNA表达减弱，IL10 mRNA表达增强，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性增加，这说明大黄通过抗炎、抗氧化损伤，减轻肠道上皮细胞凋亡，增加紧密连接蛋白表达，从而发挥保护脓毒症幼猪肠黏膜屏障的作用。卢璐等[57]探讨了复方中药清肠栓对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜通透性的影响，采用异硫氰酸荧光素右旋糖4000作为标记物，通过在体与离体实验相结合的方法测定大鼠结肠通透性，证明清肠栓能有效抑制结肠炎大鼠结肠通透性的升高，改善肠黏膜屏障功能，促进溃疡愈合。中药制剂参附注射液能抑制肠组织中核转录因子κB的表达，减少肿瘤坏死因子α、细胞间黏附分子1及诱生型一氧化氮合酶的生成，从而对急性坏死性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障起保护作用[58]。
4展望
随着微生态学和现代中医药学的发展，人们逐渐认识到肠道菌群与宿主健康和疾病有着密切的关系。一旦肠道微生态系统的动态平衡被打破，肠道菌群就会失调，引起肠内外各种疾病。中医理论强调从整体水平上认识人体，并在整体观的指导下对疾病进行辨证论治，从而实现对疾病的预防和治疗；而肠道菌群是人体这一“超级生物体”中最大的微生态系统，与中医药之间必然存在着某种联系。因此，有学者提出肠道菌群可能是中药治疗疾病的潜在靶点。
近年来，各种“组学”技术，诸如转录组学、蛋白质组学、代谢组学及宏基因组学的迅速发展为中药有效成分与肠道菌群的相互作用研究提供了极大便利。自然界中99%的细菌是无法通过体外培养的，而宏基因组测序手段不仅可以获得菌群的组成及功能基因信息，还可以鉴定与疾病相关的特定细菌菌群[59]。与代谢组学技术结合有助于发现肠道菌群与中药代谢的密切关系，寻找潜在的共代谢标志物，鉴定与中药代谢过程中的关键功能菌，从而理解中药多成分、多靶点、多层次的作用机制。然而宏基因组分析并不能区分表达基因与非表达基因，因此，转录组学及蛋白质组学的应用显得尤为必要。最终，多组学的关联分析将有助于进一步阐明中药发挥药效的作用物质基础以及肠道菌群介导的中药作用的分子机制(图7)。
总之，肠道菌群作为人体不可缺少的微生物，影响甚至决定中药有效成分的药效和毒性；同时，中药调节肠道微生态系统平衡发挥药效作用。深入研究中药与肠道菌群的相互作用将有利于丰富中医药理论，开发以肠道菌群为靶点的个性化中药制剂并指导临床合理用药。
[参考文献]
[1]Kamada N， Seo S U， Chen G Y， et al. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease[J]. Nat Rev Immunol， 2013， 13(5)： 321.
[2]Nicholson J K， Holmes E， Wilson I D. Gut microorganisms， mammalian metabolism and personalized health care[J]. Nat Rev Microbiol， 2005， 3(5)： 431.
[3]Guarner F， Malagelada J R. Gut flora in health and disease[J]. Lancet， 2003， 361(9356)： 512. (祖先鹏 林璋 谢海胜 杨鸟 刘心如 张卫东)
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321调节肠道内菌群组成中药直接调节肠道菌群组成的相关研究已有很多报道，既有以单味中药或单一提取成分对肠道菌群进行调整的，也有以中药方剂形式发挥作用的。
Chang等[52]研究向高脂肪饮食饲养的小鼠食物中添加灵芝提取物的效应，发现灵芝提取物不仅可以降低由高脂肪饮食诱导的硬壁菌门/拟杆菌门的比例升高以及产内毒素的蛋白菌水平，而且能保持肠屏障的完整性并减少内毒素血症发生；同时还观察到，将处理过的小鼠粪便移植给其他肥胖的小鼠，会重现由灵芝提取物所造成的有益代谢效应。Guo等[53]研究发现红参和薏苡仁的提取物在体外均能促进乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的生长，抑制埃希氏菌、葡萄球菌及沙门菌等病原菌的生长；同时应用三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎模型评价药效，结果表明红参和薏苡仁的提取物均能改善肠道菌群失调和结肠炎症状，且红参提取物的效果更好。中药普遍含有糖类成分，这类成分可以促进肠道有益菌的生长而抑制有害菌的繁殖。Veereman[54]在研究中发现，幼儿食用含低聚果糖的断奶食品其肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的数量增加，而梭状芽胞杆菌的数量降低。冯兴忠等[55]应用盐酸林可霉素造成小鼠肠道菌群紊乱，发现小鼠肠道内益生菌乳酸杆菌、双歧杆菌的菌值有所下降，经灌服加味补中益气汤进行治疗后，上述细菌菌值均有所恢复，说明加味补中益气汤具有调节小鼠肠道益生菌的作用，使小鼠肠道益生菌数量有所增加。
322保护肠道黏膜屏障功能，防止肠菌移位中药除了能影响肠道菌的组成和数量外，还能间接通过保护肠黏膜屏障，影响菌群的定位。正常肠黏膜屏障能有效防止肠内细菌及内毒素穿过肠黏膜，避免了肠源性感染。目前已经发现多种单味中药、中药复方及中药制剂对肠黏膜屏障具有明显的保护作用。
张英谦等[56]研究了大黄对脓毒症幼猪肠道屏障的保护作用，发现大黄治疗组肠上皮细胞凋亡明显降低，紧密连接蛋白ZO1，Occludin mRNA的表达较模型组明显增强，电镜显示紧密连接相对完整；且TNFα mRNA表达减弱，IL10 mRNA表达增强，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性增加，这说明大黄通过抗炎、抗氧化损伤，减轻肠道上皮细胞凋亡，增加紧密连接蛋白表达，从而发挥保护脓毒症幼猪肠黏膜屏障的作用。卢璐等[57]探讨了复方中药清肠栓对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜通透性的影响，采用异硫氰酸荧光素右旋糖4000作为标记物，通过在体与离体实验相结合的方法测定大鼠结肠通透性，证明清肠栓能有效抑制结肠炎大鼠结肠通透性的升高，改善肠黏膜屏障功能，促进溃疡愈合。中药制剂参附注射液能抑制肠组织中核转录因子κB的表达，减少肿瘤坏死因子α、细胞间黏附分子1及诱生型一氧化氮合酶的生成，从而对急性坏死性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障起保护作用[58]。
4展望
随着微生态学和现代中医药学的发展，人们逐渐认识到肠道菌群与宿主健康和疾病有着密切的关系。一旦肠道微生态系统的动态平衡被打破，肠道菌群就会失调，引起肠内外各种疾病。中医理论强调从整体水平上认识人体，并在整体观的指导下对疾病进行辨证论治，从而实现对疾病的预防和治疗；而肠道菌群是人体这一“超级生物体”中最大的微生态系统，与中医药之间必然存在着某种联系。因此，有学者提出肠道菌群可能是中药治疗疾病的潜在靶点。
近年来，各种“组学”技术，诸如转录组学、蛋白质组学、代谢组学及宏基因组学的迅速发展为中药有效成分与肠道菌群的相互作用研究提供了极大便利。自然界中99%的细菌是无法通过体外培养的，而宏基因组测序手段不仅可以获得菌群的组成及功能基因信息，还可以鉴定与疾病相关的特定细菌菌群[59]。与代谢组学技术结合有助于发现肠道菌群与中药代谢的密切关系，寻找潜在的共代谢标志物，鉴定与中药代谢过程中的关键功能菌，从而理解中药多成分、多靶点、多层次的作用机制。然而宏基因组分析并不能区分表达基因与非表达基因，因此，转录组学及蛋白质组学的应用显得尤为必要。最终，多组学的关联分析将有助于进一步阐明中药发挥药效的作用物质基础以及肠道菌群介导的中药作用的分子机制(图7)。
总之，肠道菌群作为人体不可缺少的微生物，影响甚至决定中药有效成分的药效和毒性；同时，中药调节肠道微生态系统平衡发挥药效作用。深入研究中药与肠道菌群的相互作用将有利于丰富中医药理论，开发以肠道菌群为靶点的个性化中药制剂并指导临床合理用药。
[参考文献]
[1]Kamada N， Seo S U， Chen G Y， et al. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease[J]. Nat Rev Immunol， 2013， 13(5)： 321.
[2]Nicholson J K， Holmes E， Wilson I D. Gut microorganisms， mammalian metabolism and personalized health care[J]. Nat Rev Microbiol， 2005， 3(5)： 431.
[3]Guarner F， Malagelada J R. Gut flora in health and disease[J]. Lancet， 2003， 361(9356)： 512. (祖先鹏 林璋 谢海胜 杨鸟 刘心如 张卫东)
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