中药注射剂临床安全性集中监测研究设计与实施专家共识(1)
[摘要]随着临床应用的增加，中药安全性越来越受到重视，特别是中药注射剂安全性再评价成为药品监管部门要求企业完成的任务。由于既往研究基础薄弱，对中药注射剂安全风险认识不充分，也缺乏科学合理的风险管控方案。临床安全性集中监测(clinical safety centralized monitoring， CSCM)是目前中药上市后安全性再评价研究的重要方法。由于缺乏相应的规范和程序，导致同类研究的质量参差不齐，结果不一。结合既往经验和专家意见，形成CSCM设计与实施专家共识，包括研究设计、实施和总结报告3个阶段及20个技术要点，以期为今后CSCM研究的开展提供技术支持。
[关键词]安全性评价；集中监测；中药注射剂
中药注射剂指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。与传统中药剂型相比，中药注射剂具有生物利用度高、作用迅速等特点，在急症、重症治疗方面发挥着不可替代的作用。
, http://www.100md.com
随着中药注射剂在临床使用的快速增长，不良事件/不良反应(ADE/ADR)的报告随之增多，引起了管理部门、医务人员、研究人员及社会各界的广泛关注。自2009年原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》以及2010年发布了7个相关技术指导原则以来，国内数家大型制药企业开展了一系列中药注射剂安全性再评价工作。
总体上看，中药注射剂安全风险高于中药口服制剂，但低于化药注射剂[2]。然而由于研究基础薄弱，中药注射剂安全性风险可知性差，还缺乏有针对性的风险管控。因此，需要开展上市后安全性再评价研究，辨识中药注射剂相关风险，并为风险管控提供依据，目的是实现临床用药风险最小化。临床安全性集中监测(clinical safety centralized monitoring，CSCM)是指在一定时间和一定范围(一个地区或者数个地区的一家医院或者数家医院)内，以患者或药品为线索，以住院患者和/或门诊患者为目标人群，详细记录ADE/ADR的发生以及药物使用情况，研究ADE/ADR发生规律的一种研究方法[3]。该方法属于前瞻性研究，对于集中挖掘风险信号、判定ADE/ADR与药品及使用等因素的关系具有一定优势，可以计算ADE/ADR发生率，弥补被动报告的不足，是目前开展中药注射剂临床安全性评价的主要研究方法，并于近10年得到广泛应用。
, 百拇医药
中药注射剂临床安全性集中监测研究属于真实世界研究范畴，对临床诊疗实践不附加干预，是观察性研究的一种类型。其质量和结果的价值与研究方案的科学性、过程质量控制的严谨性和数据管理、分析及报告的规范性密切相关。由于缺乏相应的规范和要求，导致同类研究的质量参差不齐，结果不一，结论受到质疑。基于此，作者参考EMEA药物警戒规范指南[4]、FDA药物警戒规范指南[5]、ICH上市后安全数据管理及药物警戒计划规范[67]等相关文件，结合实践经验，通过行业内专家的反复沟通，在CSCM研究顶层设计、实施过程质量控制和研究总结报告等方面，形成专家共识，为今后CSCM研究的开展提供技术规范。
1研究设计阶段
11明确研究目的
CSCM是一项科学研究，目的不局限于获得ADE/ADR发生率，还以发现新的ADR风险信号、确定危险因素为目标，为制定风险管控计划提供依据，通过修改药品说明书等措施，实现目标产品风险最小化，提高合理安全用药水平。
, 百拇医药
12组织机构设置
CSCM与临床试验一样是一项系统工程。为实现方案设计的科学性、合理性和可操作性，保障研究质量，CSCM研究准备阶段需要设置合理的组织机构，包括专家指导委员会、执行委员会、不良事件评估专家委员会、项目协调工作组、监查工作组、数据稽查工作组、数据管理工作组、数据核查工作组、数据分析工作组等部门。
建议不良事件评估专家委员会由10名以上的专家组成，包括临床医学、临床药学、药理学和毒理学等專业。一线研究人员应当收集、记录并报告研究中发生的所有不良事件，不良事件与药物之间的关联性应当经过不良事件评估专家委员会评价确定。监查、稽查、数据管理和数据分析等部门应该相互独立，避免利益冲突。
13文献系统评价
在开展CSCM之前，完成待评价产品前期资料的系统性回顾，包括对目标品种的临床安全性文献(ADE/ADR病例报告或病例系列，临床试验等)进行系统评价，如已有相关系统评价发表，应予更新；对国家药品不良反应监测中心反馈的监测数据进行全面总结和分析。根据对前期资料的系统梳理，为方案设计提供基线数据，使监测重点、样本量及过程管理更有针对性，提高方案的科学性和可操作性。
, 百拇医药
14样本量估算
CSCM样本量应当根据研究目的进行估算，符合统计学要求。建议在前期系统性资料回顾基础上，按照发生率最低的安全性问题为样本量估算依据。目前报道的中药注射剂单个不良反应发生率多位于偶见[01%，1%)和罕见 [001%，01%)，建议监测样本量一般不低于3万例。
15抽样原则
由于CSCM为观察性研究，为了减少选择性偏倚，应当采取整群采样，保证监测数据的连续性和完整性。
16监测医院选择
对于监测医院的选择，需要考虑地域、级别、类别、条件和数量等多个因素，应根据不同品种实际应用的范围，选择具有代表性的医院。
161区域代表性我国不同地区的气候条件、生活习惯等存在较大的差异，应考虑这些因素对中药注射剂安全性的影响，选取具有一定数量的代表性医院为监测单位。
162医院级别不同级别医院的病种及病情、临床诊疗水平和规范化程度存在差异，应根据药品实际使用情况选择一定数量的二、三级医院，社区医院或基层医院。
163医院类别西医综合性医院、中医医院、中西医结合医院等在中药注射剂使用合理程度上存在一定的差异，应结合临床使用情况合理选择监测医院。, 百拇医药(张俊华 任经天 胡镜清 谢雁鸣 宋海波 朱明军 高蕊 王忠 郑文科 李学)
[关键词]安全性评价；集中监测；中药注射剂
中药注射剂指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。与传统中药剂型相比，中药注射剂具有生物利用度高、作用迅速等特点，在急症、重症治疗方面发挥着不可替代的作用。
, http://www.100md.com
随着中药注射剂在临床使用的快速增长，不良事件/不良反应(ADE/ADR)的报告随之增多，引起了管理部门、医务人员、研究人员及社会各界的广泛关注。自2009年原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》以及2010年发布了7个相关技术指导原则以来，国内数家大型制药企业开展了一系列中药注射剂安全性再评价工作。
总体上看，中药注射剂安全风险高于中药口服制剂，但低于化药注射剂[2]。然而由于研究基础薄弱，中药注射剂安全性风险可知性差，还缺乏有针对性的风险管控。因此，需要开展上市后安全性再评价研究，辨识中药注射剂相关风险，并为风险管控提供依据，目的是实现临床用药风险最小化。临床安全性集中监测(clinical safety centralized monitoring，CSCM)是指在一定时间和一定范围(一个地区或者数个地区的一家医院或者数家医院)内，以患者或药品为线索，以住院患者和/或门诊患者为目标人群，详细记录ADE/ADR的发生以及药物使用情况，研究ADE/ADR发生规律的一种研究方法[3]。该方法属于前瞻性研究，对于集中挖掘风险信号、判定ADE/ADR与药品及使用等因素的关系具有一定优势，可以计算ADE/ADR发生率，弥补被动报告的不足，是目前开展中药注射剂临床安全性评价的主要研究方法，并于近10年得到广泛应用。
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中药注射剂临床安全性集中监测研究属于真实世界研究范畴，对临床诊疗实践不附加干预，是观察性研究的一种类型。其质量和结果的价值与研究方案的科学性、过程质量控制的严谨性和数据管理、分析及报告的规范性密切相关。由于缺乏相应的规范和要求，导致同类研究的质量参差不齐，结果不一，结论受到质疑。基于此，作者参考EMEA药物警戒规范指南[4]、FDA药物警戒规范指南[5]、ICH上市后安全数据管理及药物警戒计划规范[67]等相关文件，结合实践经验，通过行业内专家的反复沟通，在CSCM研究顶层设计、实施过程质量控制和研究总结报告等方面，形成专家共识，为今后CSCM研究的开展提供技术规范。
1研究设计阶段
11明确研究目的
CSCM是一项科学研究，目的不局限于获得ADE/ADR发生率，还以发现新的ADR风险信号、确定危险因素为目标，为制定风险管控计划提供依据，通过修改药品说明书等措施，实现目标产品风险最小化，提高合理安全用药水平。
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12组织机构设置
CSCM与临床试验一样是一项系统工程。为实现方案设计的科学性、合理性和可操作性，保障研究质量，CSCM研究准备阶段需要设置合理的组织机构，包括专家指导委员会、执行委员会、不良事件评估专家委员会、项目协调工作组、监查工作组、数据稽查工作组、数据管理工作组、数据核查工作组、数据分析工作组等部门。
建议不良事件评估专家委员会由10名以上的专家组成，包括临床医学、临床药学、药理学和毒理学等專业。一线研究人员应当收集、记录并报告研究中发生的所有不良事件，不良事件与药物之间的关联性应当经过不良事件评估专家委员会评价确定。监查、稽查、数据管理和数据分析等部门应该相互独立，避免利益冲突。
13文献系统评价
在开展CSCM之前，完成待评价产品前期资料的系统性回顾，包括对目标品种的临床安全性文献(ADE/ADR病例报告或病例系列，临床试验等)进行系统评价，如已有相关系统评价发表，应予更新；对国家药品不良反应监测中心反馈的监测数据进行全面总结和分析。根据对前期资料的系统梳理，为方案设计提供基线数据，使监测重点、样本量及过程管理更有针对性，提高方案的科学性和可操作性。
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14样本量估算
CSCM样本量应当根据研究目的进行估算，符合统计学要求。建议在前期系统性资料回顾基础上，按照发生率最低的安全性问题为样本量估算依据。目前报道的中药注射剂单个不良反应发生率多位于偶见[01%，1%)和罕见 [001%，01%)，建议监测样本量一般不低于3万例。
15抽样原则
由于CSCM为观察性研究，为了减少选择性偏倚，应当采取整群采样，保证监测数据的连续性和完整性。
16监测医院选择
对于监测医院的选择，需要考虑地域、级别、类别、条件和数量等多个因素，应根据不同品种实际应用的范围，选择具有代表性的医院。
161区域代表性我国不同地区的气候条件、生活习惯等存在较大的差异，应考虑这些因素对中药注射剂安全性的影响，选取具有一定数量的代表性医院为监测单位。
162医院级别不同级别医院的病种及病情、临床诊疗水平和规范化程度存在差异，应根据药品实际使用情况选择一定数量的二、三级医院，社区医院或基层医院。
163医院类别西医综合性医院、中医医院、中西医结合医院等在中药注射剂使用合理程度上存在一定的差异，应结合临床使用情况合理选择监测医院。, 百拇医药(张俊华 任经天 胡镜清 谢雁鸣 宋海波 朱明军 高蕊 王忠 郑文科 李学)