抗抑郁中药新药研发进展(1)
[摘要]抑郁症严重危害人类身心健康，世界卫生组织预测到2020年抑郁症将成为非正常死亡和残疾的第二大原因。目前抑郁症仍以药物为主治疗，但已上市抗抑郁药并不理想，因此开发疗效更高、特点明显、不良反应更少的新型抗抑郁药物是新药研发者追求的目标。该文归纳总结了目前已上市、处于新药研发及新药发现阶段的抗抑郁中药及天然药物，旨在为抗抑郁新药研发提供参考。
[关键词]抗抑郁药； 新药研发； 抗抑郁中药； 抗抑郁天然药物
抑郁症是一种危害严重的心境障碍。目前，世界上约有35亿人患有抑郁症，瑞典的发病率为616%，美国为445%，中国为302%[1]，然而每10万人中的精神病医生数量瑞典为4142，美国为779，而中国仅仅为153，表明国内对于抑郁症的治疗并不理想。最新的全球疾病负担调查显示，按照疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(YLD)来计算疾病负担的话，抑郁症造成的健康寿命损失年为7 640万年，占总的疾病负担的103%[23]。因此，如何有效地防治抑郁症以及研发具有优良抗抑郁作用的新药不仅仅是医药工作者的研究重点，同时对于保护人类健康有着非常重要的意义。
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1已上市抗抑郁药物
11抗抑郁西药
目前国内外上市的抗抑郁西药按照不同作用机制主要分为7类。即三环类药物(TCAs)、单胺氧化酶抑制类药物(MAOIs)、5HT再摄取抑制(SSRIs)、NE再摄取抑制(NaRIs)、NE、5HT双重再摄取抑制剂(SNRIs)、NE和特异性5HT能抗抑郁(NaSSAs)、5HT受体阻滞剂(SRIs)等[4]。
类别代表药物分代TCAs丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明第一代MAOIs苯乙肼、帕吉林、吗氯贝胺SSRIs氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明第二代SRIs曲唑酮、奈法作痛、阿莫沙平NaRIs瑞波西汀、米安色林第三代SNRIs文拉法辛、度洛西汀NaSSAs米氮平
目前上市的抗抑郁西药种类和机制有限，且都有一定的不足，如存在副作用，在治疗抑郁症的同时也威胁着患者身体其他功能的健康，或起效慢、有效率不高等。临床上在选用西药去治疗抑郁症时候要综合考虑治疗有效率、作用机制、选用剂量、副作用、药物相互作用等因素，并且对于一些复杂的抑郁症如双相多相抑郁、一种或多种疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。
, 百拇医药
12抗抑郁天然药物
正是由于现有西药的缺陷和市场需求的紧迫性，国内外学者将目光转移到中草药的提取物，近年来发现了许多有抗抑郁作用的天然药物。
121路优泰贯叶连翘是藤黄科金丝桃属植物，在欧洲又名圣约翰草，是目前国内外学者研究最深入的抗抑郁植物药，其提取物是由德国威玛舒培博士药厂上市的抗抑郁药路优泰的主要成分，对单胺类神经递质的再摄取均有一定的抑制作用，还能改善抑郁伴发的焦虑情绪和睡眠障碍[5]。
122巴戟天寡糖巴戟天是双子叶茜草科巴戟天属的植物，有研究表明巴戟天醇可以显著降低大、小鼠强迫游泳实验的不动时间，表明巴戟天醇有一定的抗抑郁活性[6]；巴戟天寡糖对多种抑郁症动物模型都有较好的改善作用，可能是通过增加中枢神经系统5HT的浓度以及提高脑区神经营养因子的表达来发挥抗抑郁作用的[7]。目前，巴戟天寡糖胶囊已在北京同仁堂作为抗抑郁药物上市。
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123莉芙敏片黑升麻，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病[8]。近年临床研究证实，黑升麻根茎异丙醇提取物莉芙敏，对于更年期综合征有着很好的改善效果，临床实验表明莉芙敏联用帕罗西汀可改善患者围绝经期症状，患者烦躁焦虑和抑郁症状也明显改善，效果优于单用莉芙敏，且安全性较好[9]。目前，莉芙敏片由德国夏菩天然药物制药公司生产上市，适应症为主要针对女性更年期抑郁等症状的治疗。
124复方八维甲睾酮胶囊人参，为五加科多年生草本植物，《神农本草经》中把人参列为上品，有“主补五脏，安精神，定魂魄，止驚悸”的描述。有研究表明[10]，人参总皂苷对小鼠自主活动无显著影响，能明显对抗2种“行为绝望”模型小鼠的绝望行为，明显缩短不动时间。复方八维甲睾酮胶囊，由人参皂苷、维生素和氧化锌等21种有效成分组成，适应症为更年期综合症，症见抑郁、性格改变、孤僻多疑、失眠多梦等，已由海南绿岛制药有限公司生产上市。
由此可见，上市的抗抑郁天然药物较少，上市时间还不长，有关不良反应和副作用的报道较少，安全性可能优于西药，但有效性并未有较大突破。
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13抗抑郁中药复方
中药复方适宜干预轻中度抑郁症，如逍遥散在改善CUMS大鼠抑郁样症状的同时，有着改善抑郁症鉴症、副作用小、复燃率低等特点。其中，从经典中医方剂的基础研究出发，阐明抗抑郁药效物质和作用机制，是研发现代抗抑郁中药新药的思路之一。目前，在药品说明书中的功能与主治上明确治疗抑郁的上市中药复方有4个。
131舒肝解郁胶囊由贯叶金丝桃和刺五加组成的中药复方制剂，为国家食品药品管理局于2008年批准的第一个用于临床治疗轻中度抑郁症的中药，目前由成都康弘药业集团股份有限公司生产上市。动物实验表明[11]，舒肝解郁胶囊能显著改善CUMS结合孤养诱导的抑郁模型大鼠的抑郁症状，其疗效与氟西汀相当，其抗抑郁机制可能为能够增加大鼠海马和mPFC区的pCREB和BNDF的表达，促进抑郁模型大鼠海马区神经细胞损伤的修复和或新生，重新调节神经递质水平有关。临床试验表明[12]，基于汉密尔顿抑郁量表评估，舒肝解郁胶囊组总有效率680%，安慰剂组290%；基于中医证候评估，舒肝解郁胶囊组有效率为590%，安慰剂胶囊组有效率为237%，舒肝解郁胶囊的抗抑郁疗效优于安慰剂，安全性与安慰剂相当。
132金香疏肝片上海双基药业有限公司自主研发的中药6类新药，由柴胡、香附、枳壳等12味常用中药组成，具有疏肝健脾、解郁安神之效，已经上市。药效学研究证明其对药物诱发的抑郁症有治疗作用，具有抗行为绝望作用，并有一定的保护和增强学习记忆功能。Ⅰ，Ⅱ期临床研究初步证明其治疗抑郁症(肝郁脾虚证)安全、有效[13]，2016年正在进行Ⅳ期临床试验。, http://www.100md.com(张潇 田俊生 刘欢 秦雪梅)
[关键词]抗抑郁药； 新药研发； 抗抑郁中药； 抗抑郁天然药物
抑郁症是一种危害严重的心境障碍。目前，世界上约有35亿人患有抑郁症，瑞典的发病率为616%，美国为445%，中国为302%[1]，然而每10万人中的精神病医生数量瑞典为4142，美国为779，而中国仅仅为153，表明国内对于抑郁症的治疗并不理想。最新的全球疾病负担调查显示，按照疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(YLD)来计算疾病负担的话，抑郁症造成的健康寿命损失年为7 640万年，占总的疾病负担的103%[23]。因此，如何有效地防治抑郁症以及研发具有优良抗抑郁作用的新药不仅仅是医药工作者的研究重点，同时对于保护人类健康有着非常重要的意义。
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1已上市抗抑郁药物
11抗抑郁西药
目前国内外上市的抗抑郁西药按照不同作用机制主要分为7类。即三环类药物(TCAs)、单胺氧化酶抑制类药物(MAOIs)、5HT再摄取抑制(SSRIs)、NE再摄取抑制(NaRIs)、NE、5HT双重再摄取抑制剂(SNRIs)、NE和特异性5HT能抗抑郁(NaSSAs)、5HT受体阻滞剂(SRIs)等[4]。
类别代表药物分代TCAs丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明第一代MAOIs苯乙肼、帕吉林、吗氯贝胺SSRIs氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明第二代SRIs曲唑酮、奈法作痛、阿莫沙平NaRIs瑞波西汀、米安色林第三代SNRIs文拉法辛、度洛西汀NaSSAs米氮平
目前上市的抗抑郁西药种类和机制有限，且都有一定的不足，如存在副作用，在治疗抑郁症的同时也威胁着患者身体其他功能的健康，或起效慢、有效率不高等。临床上在选用西药去治疗抑郁症时候要综合考虑治疗有效率、作用机制、选用剂量、副作用、药物相互作用等因素，并且对于一些复杂的抑郁症如双相多相抑郁、一种或多种疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。
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12抗抑郁天然药物
正是由于现有西药的缺陷和市场需求的紧迫性，国内外学者将目光转移到中草药的提取物，近年来发现了许多有抗抑郁作用的天然药物。
121路优泰贯叶连翘是藤黄科金丝桃属植物，在欧洲又名圣约翰草，是目前国内外学者研究最深入的抗抑郁植物药，其提取物是由德国威玛舒培博士药厂上市的抗抑郁药路优泰的主要成分，对单胺类神经递质的再摄取均有一定的抑制作用，还能改善抑郁伴发的焦虑情绪和睡眠障碍[5]。
122巴戟天寡糖巴戟天是双子叶茜草科巴戟天属的植物，有研究表明巴戟天醇可以显著降低大、小鼠强迫游泳实验的不动时间，表明巴戟天醇有一定的抗抑郁活性[6]；巴戟天寡糖对多种抑郁症动物模型都有较好的改善作用，可能是通过增加中枢神经系统5HT的浓度以及提高脑区神经营养因子的表达来发挥抗抑郁作用的[7]。目前，巴戟天寡糖胶囊已在北京同仁堂作为抗抑郁药物上市。
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123莉芙敏片黑升麻，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病[8]。近年临床研究证实，黑升麻根茎异丙醇提取物莉芙敏，对于更年期综合征有着很好的改善效果，临床实验表明莉芙敏联用帕罗西汀可改善患者围绝经期症状，患者烦躁焦虑和抑郁症状也明显改善，效果优于单用莉芙敏，且安全性较好[9]。目前，莉芙敏片由德国夏菩天然药物制药公司生产上市，适应症为主要针对女性更年期抑郁等症状的治疗。
124复方八维甲睾酮胶囊人参，为五加科多年生草本植物，《神农本草经》中把人参列为上品，有“主补五脏，安精神，定魂魄，止驚悸”的描述。有研究表明[10]，人参总皂苷对小鼠自主活动无显著影响，能明显对抗2种“行为绝望”模型小鼠的绝望行为，明显缩短不动时间。复方八维甲睾酮胶囊，由人参皂苷、维生素和氧化锌等21种有效成分组成，适应症为更年期综合症，症见抑郁、性格改变、孤僻多疑、失眠多梦等，已由海南绿岛制药有限公司生产上市。
由此可见，上市的抗抑郁天然药物较少，上市时间还不长，有关不良反应和副作用的报道较少，安全性可能优于西药，但有效性并未有较大突破。
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13抗抑郁中药复方
中药复方适宜干预轻中度抑郁症，如逍遥散在改善CUMS大鼠抑郁样症状的同时，有着改善抑郁症鉴症、副作用小、复燃率低等特点。其中，从经典中医方剂的基础研究出发，阐明抗抑郁药效物质和作用机制，是研发现代抗抑郁中药新药的思路之一。目前，在药品说明书中的功能与主治上明确治疗抑郁的上市中药复方有4个。
131舒肝解郁胶囊由贯叶金丝桃和刺五加组成的中药复方制剂，为国家食品药品管理局于2008年批准的第一个用于临床治疗轻中度抑郁症的中药，目前由成都康弘药业集团股份有限公司生产上市。动物实验表明[11]，舒肝解郁胶囊能显著改善CUMS结合孤养诱导的抑郁模型大鼠的抑郁症状，其疗效与氟西汀相当，其抗抑郁机制可能为能够增加大鼠海马和mPFC区的pCREB和BNDF的表达，促进抑郁模型大鼠海马区神经细胞损伤的修复和或新生，重新调节神经递质水平有关。临床试验表明[12]，基于汉密尔顿抑郁量表评估，舒肝解郁胶囊组总有效率680%，安慰剂组290%；基于中医证候评估，舒肝解郁胶囊组有效率为590%，安慰剂胶囊组有效率为237%，舒肝解郁胶囊的抗抑郁疗效优于安慰剂，安全性与安慰剂相当。
132金香疏肝片上海双基药业有限公司自主研发的中药6类新药，由柴胡、香附、枳壳等12味常用中药组成，具有疏肝健脾、解郁安神之效，已经上市。药效学研究证明其对药物诱发的抑郁症有治疗作用，具有抗行为绝望作用，并有一定的保护和增强学习记忆功能。Ⅰ，Ⅱ期临床研究初步证明其治疗抑郁症(肝郁脾虚证)安全、有效[13]，2016年正在进行Ⅳ期临床试验。, http://www.100md.com(张潇 田俊生 刘欢 秦雪梅)