中药浸膏粉的玻璃化转变及其应用(1)
[摘要]玻璃化转变理论是高分子科学中的一个重要理论，用于表征物理特性，是指无定形聚合物因受热从玻璃态到橡胶态或因冷却从橡胶态到玻璃态的转变。该文阐述了食品的玻璃态与玻璃化转变及中药浸膏粉成分与食品成分之间的相似关系，建立中药浸膏粉玻璃化转变温度(Tg)的测定方法，分析其主要影响因素。同时基于Tg对中药干燥工艺、制粒工艺与中药浸膏粉及其固体制剂储存中存在的问题进行分析与探讨并提出控制策略，以期为中药固体制剂的研发和生产提供指导意义。
[关键词]中药浸膏粉； 玻璃化转变； Tg； 粘壁； 粘轮； 结块
中药浸膏粉成分复杂，未知成分多，若采用类似化药的熔点、溶解度、晶型等难以准确描述其物理特性。目前，主要运用粉体学性质来表征中药浸膏粉的物理性质，如林婷婷等[1]建立双指标吸湿动力学模型，采用吸湿性能来表示中药浸膏吸湿能力的大小；李洁等[2]分析了中药浸膏粉物理性质(压缩度、含水量、休止角等)与干法制粒工艺的相关性研究；杨胤等[3]发现中药复方水提喷雾干燥的粉末粘性较小，微波干燥的吸湿性最小，而真空干燥的流动性最好；李华等[4]考察干燥对大黄水提物吸湿性的影响，得出其相对临界湿度大小顺序为常压干燥、微波干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥。上述研究结果虽然对中药制剂研究和生产有一定的指导作用，但都主要描述中药浸膏粉的表观现象，并未与中药浸膏粉组成成分特点相联系，致使许多问题如中药浸膏粉易吸湿及喷雾干燥粘壁、干法制粒粘轮、颗粒剂结块等问题依然靠经验解决，尚无较合适的理论能加以解释和指导。
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20世纪80年代，建立以食品玻璃化和玻璃化转变温度为核心的“食品聚合物科学”，把玻璃化转变与食品结构组织特性、食品化学及微生物活性联系起来[5]，如冷冻干燥过程中的皱缩、塌陷，喷雾干燥时的粘壁、粉状食品加工和贮藏过程中的凝聚、结块等都基于Tg来解释和制定有效解决办法[68]。玻璃化转变理论已成为食品研发和生产中的重要工具，指导改进食品配方、筛选工艺条件、预测产品稳定性，这对中药浸膏粉及中药制剂生产过程中的研究具有很好的借鉴作用。中药浸膏粉及其固体制剂除含有一些小分子成分外，还含有大量的天然大分子，多以无定型存在，且添加的辅料绝大部分是大分子物质，这都与食品中含有的成分特点非常相似。因此，本文基于玻璃化转变理论，主要通过实验研究中药浸膏粉的玻璃化转变现象，分析其主要影响因素，并探讨中药喷雾干燥粘壁、干法制粒粘轮及胶囊、颗粒剂储存结块等品质变化的机制及控制方法，期望为中药固体制剂的研究开发提供理论指导。
1玻璃态及玻璃化转变
食品聚合物科学[910]认为，非晶态聚合物可以根据其力学性能随温度变化的特征，将聚合物划分为3种力学状态，即玻璃态、橡胶态和粘流态。这3种力学状态是内部分子处于不同运动状态的宏观表现：①当温度较低时，体系处于玻璃态，体系的黏度很高(>1×1012 Pa·s)，自由体积很小，聚合物分子热运动能量很低，只有那些较小的运动单元(如侧基、支链和小链节)可以运动，聚合物分子链构象不能转变，各种受分子扩散限制的松弛过程十分缓慢，表现为“冻结”，具有外观似固体、微观结构似液体的状态；②但当温度升高至一定温度时，体系处于橡胶态，体系黏度急剧降低，聚合物分子的链段平动受到激发，链段构象改变，自由体积显著增大，各种受分子扩散限制反应加快，导致高分子的结构特性、机械特性、产品稳定性显著变化；③当温度继续升高，整个分子链段都可以运动，聚合物表现出粘性流动，称为粘流态。玻璃态和橡胶态之间的转变，称为玻璃化转变，对应的转变温度即玻璃化转变温度(Tg)，Tg是高分子玻璃化转变理论中的关键参数，取决于化学组成、含水量、温度等因素[1113]。目前主要有3种理论可用来解释玻璃化转变：自由体积理论、热力学理论和动力学理论[1415]，其中自由体积理论应用最为广泛，该理论认为液体或固体物质，其体积由2部分组成：一部分是被分子占据的体积，另一部分是未被占据的自由体积，后者以“孔穴”的形式分散于整个物质之中，由于自由体积的存在，分子链才可能发生运动。处于玻璃态的物质，其Tg对应于一个最小的等自由体积状态，链段运动被冻结，此时分子链的形态处于稳定状态。
, 百拇医药
2中药浸膏粉的玻璃化转变现象及其测量
21中药提取物的组成特点
研究表明[16]食品中存在的玻璃化转变主要与食品中的多糖、单糖、寡糖、小分子有机酸等有关，尤其是糖类成分。中药提取物一般除含有少量药效物质外，其他成分也均含有糖类、有机酸、蛋白质等。目前中药制剂大多采用水提或水提醇沉，其中的多糖類、寡糖、单糖等可以被充分提取出来；而多糖成分一般醇沉后大部分被除去，以致单糖、寡糖、有机酸等成分在中药浸膏粉所占比例明显增加。另外，固体制剂中常用的辅料一般都是高分子物质，如淀粉、糊精、麦芽糊精、交联聚维酮等。因此从成分构成上，中药浸膏粉及其固体制剂与食品具有很大的相似性，且中药浸膏粉在制剂和贮存过程中对温度和水分的变化很敏感，所以推断中药浸膏粉及其固体制剂应当存在玻璃化转变现象，并且明显影响中药浸膏粉及其固体制剂的干燥、成型过程和贮存稳定性。
22中药浸膏粉Tg的测量
, 百拇医药
杜松等[17]在分析中药提取物吸湿、结块和发黏现象时，认为可以借助食品玻璃化转变理论来分析中药浸膏粉吸湿、结块原因，但未见相关实验报道。玻璃化转变是一个受动力控制的物性变化过程，发生在一个温度区间内而不是在某个特定的单一温度处，不同于平衡的热力学相变过程，发生玻璃化转变时，热特性和力学特性、介电特性等会发生明显变化，这成为测定Tg的实验依据[18]。测量Tg的方法很多，有热膨胀计法、热差法(DTA)、差示扫描量热法(DSC)、动态热力学分析(DMTA)、核磁共振(NMR)等，其中广泛应用的是差示扫描量热法(DSC)，具有测试样量少、无需特殊制样、测试快速的优点[19]。曾金娣等[20]采用DSC测量黄芪、当归、大黄、山楂、板蓝根水提浸膏粉的Tg，研究了热历史、装样量、氮气的流速、升温速率、保温时间对中药浸膏粉玻璃化转变温度测定的影响，发现热历史、装样量、升温速率、保温时间对玻璃化转变温度影响较大，氮气的流速几乎没影响。同时进行了DSC测定中药浸膏粉Tg的精密度试验，说明建立的测定方法较好的准确性和重复性。5种中药浸膏粉的DSC曲线见图1，曲线基线向吸热的方向移动，梯度明显，呈现玻璃化转变的典型台阶。近年来，本课题组采用DSC测量方法得到多种中药水提或水提醇沉后浸膏粉的Tg，其中一些见表1，证明了中药浸膏粉较普遍存在玻璃化转变现象。, 百拇医药(罗晓健 刘慧 梁红波 熊磊 饶小勇 谢茵 何雁)
[关键词]中药浸膏粉； 玻璃化转变； Tg； 粘壁； 粘轮； 结块
中药浸膏粉成分复杂，未知成分多，若采用类似化药的熔点、溶解度、晶型等难以准确描述其物理特性。目前，主要运用粉体学性质来表征中药浸膏粉的物理性质，如林婷婷等[1]建立双指标吸湿动力学模型，采用吸湿性能来表示中药浸膏吸湿能力的大小；李洁等[2]分析了中药浸膏粉物理性质(压缩度、含水量、休止角等)与干法制粒工艺的相关性研究；杨胤等[3]发现中药复方水提喷雾干燥的粉末粘性较小，微波干燥的吸湿性最小，而真空干燥的流动性最好；李华等[4]考察干燥对大黄水提物吸湿性的影响，得出其相对临界湿度大小顺序为常压干燥、微波干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥。上述研究结果虽然对中药制剂研究和生产有一定的指导作用，但都主要描述中药浸膏粉的表观现象，并未与中药浸膏粉组成成分特点相联系，致使许多问题如中药浸膏粉易吸湿及喷雾干燥粘壁、干法制粒粘轮、颗粒剂结块等问题依然靠经验解决，尚无较合适的理论能加以解释和指导。
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20世纪80年代，建立以食品玻璃化和玻璃化转变温度为核心的“食品聚合物科学”，把玻璃化转变与食品结构组织特性、食品化学及微生物活性联系起来[5]，如冷冻干燥过程中的皱缩、塌陷，喷雾干燥时的粘壁、粉状食品加工和贮藏过程中的凝聚、结块等都基于Tg来解释和制定有效解决办法[68]。玻璃化转变理论已成为食品研发和生产中的重要工具，指导改进食品配方、筛选工艺条件、预测产品稳定性，这对中药浸膏粉及中药制剂生产过程中的研究具有很好的借鉴作用。中药浸膏粉及其固体制剂除含有一些小分子成分外，还含有大量的天然大分子，多以无定型存在，且添加的辅料绝大部分是大分子物质，这都与食品中含有的成分特点非常相似。因此，本文基于玻璃化转变理论，主要通过实验研究中药浸膏粉的玻璃化转变现象，分析其主要影响因素，并探讨中药喷雾干燥粘壁、干法制粒粘轮及胶囊、颗粒剂储存结块等品质变化的机制及控制方法，期望为中药固体制剂的研究开发提供理论指导。
1玻璃态及玻璃化转变
食品聚合物科学[910]认为，非晶态聚合物可以根据其力学性能随温度变化的特征，将聚合物划分为3种力学状态，即玻璃态、橡胶态和粘流态。这3种力学状态是内部分子处于不同运动状态的宏观表现：①当温度较低时，体系处于玻璃态，体系的黏度很高(>1×1012 Pa·s)，自由体积很小，聚合物分子热运动能量很低，只有那些较小的运动单元(如侧基、支链和小链节)可以运动，聚合物分子链构象不能转变，各种受分子扩散限制的松弛过程十分缓慢，表现为“冻结”，具有外观似固体、微观结构似液体的状态；②但当温度升高至一定温度时，体系处于橡胶态，体系黏度急剧降低，聚合物分子的链段平动受到激发，链段构象改变，自由体积显著增大，各种受分子扩散限制反应加快，导致高分子的结构特性、机械特性、产品稳定性显著变化；③当温度继续升高，整个分子链段都可以运动，聚合物表现出粘性流动，称为粘流态。玻璃态和橡胶态之间的转变，称为玻璃化转变，对应的转变温度即玻璃化转变温度(Tg)，Tg是高分子玻璃化转变理论中的关键参数，取决于化学组成、含水量、温度等因素[1113]。目前主要有3种理论可用来解释玻璃化转变：自由体积理论、热力学理论和动力学理论[1415]，其中自由体积理论应用最为广泛，该理论认为液体或固体物质，其体积由2部分组成：一部分是被分子占据的体积，另一部分是未被占据的自由体积，后者以“孔穴”的形式分散于整个物质之中，由于自由体积的存在，分子链才可能发生运动。处于玻璃态的物质，其Tg对应于一个最小的等自由体积状态，链段运动被冻结，此时分子链的形态处于稳定状态。
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2中药浸膏粉的玻璃化转变现象及其测量
21中药提取物的组成特点
研究表明[16]食品中存在的玻璃化转变主要与食品中的多糖、单糖、寡糖、小分子有机酸等有关，尤其是糖类成分。中药提取物一般除含有少量药效物质外，其他成分也均含有糖类、有机酸、蛋白质等。目前中药制剂大多采用水提或水提醇沉，其中的多糖類、寡糖、单糖等可以被充分提取出来；而多糖成分一般醇沉后大部分被除去，以致单糖、寡糖、有机酸等成分在中药浸膏粉所占比例明显增加。另外，固体制剂中常用的辅料一般都是高分子物质，如淀粉、糊精、麦芽糊精、交联聚维酮等。因此从成分构成上，中药浸膏粉及其固体制剂与食品具有很大的相似性，且中药浸膏粉在制剂和贮存过程中对温度和水分的变化很敏感，所以推断中药浸膏粉及其固体制剂应当存在玻璃化转变现象，并且明显影响中药浸膏粉及其固体制剂的干燥、成型过程和贮存稳定性。
22中药浸膏粉Tg的测量
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杜松等[17]在分析中药提取物吸湿、结块和发黏现象时，认为可以借助食品玻璃化转变理论来分析中药浸膏粉吸湿、结块原因，但未见相关实验报道。玻璃化转变是一个受动力控制的物性变化过程，发生在一个温度区间内而不是在某个特定的单一温度处，不同于平衡的热力学相变过程，发生玻璃化转变时，热特性和力学特性、介电特性等会发生明显变化，这成为测定Tg的实验依据[18]。测量Tg的方法很多，有热膨胀计法、热差法(DTA)、差示扫描量热法(DSC)、动态热力学分析(DMTA)、核磁共振(NMR)等，其中广泛应用的是差示扫描量热法(DSC)，具有测试样量少、无需特殊制样、测试快速的优点[19]。曾金娣等[20]采用DSC测量黄芪、当归、大黄、山楂、板蓝根水提浸膏粉的Tg，研究了热历史、装样量、氮气的流速、升温速率、保温时间对中药浸膏粉玻璃化转变温度测定的影响，发现热历史、装样量、升温速率、保温时间对玻璃化转变温度影响较大，氮气的流速几乎没影响。同时进行了DSC测定中药浸膏粉Tg的精密度试验，说明建立的测定方法较好的准确性和重复性。5种中药浸膏粉的DSC曲线见图1，曲线基线向吸热的方向移动，梯度明显，呈现玻璃化转变的典型台阶。近年来，本课题组采用DSC测量方法得到多种中药水提或水提醇沉后浸膏粉的Tg，其中一些见表1，证明了中药浸膏粉较普遍存在玻璃化转变现象。, 百拇医药(罗晓健 刘慧 梁红波 熊磊 饶小勇 谢茵 何雁)