以马兜铃酸为例探讨中药毒性成分限量标准制定方法(1)
[摘要] 中药安全性问题引起越来越多的关注，中药毒性成分的限量标准制定迫在眉睫。该文分析了中药毒性成分限量标准研究的现状和问题，归纳和评述了相关毒性成分的限量标准研究方法，提出了中药中毒性成分的限量标准理论值计算方法，并以马兜铃酸为例，制定了其在中药材中的限量标准，以期为中药毒性成分的限量标准研究提供有益参考。
[关键词] 马兜铃酸； 限量标准； 中药； 毒性成分
[Abstract] It is urgent to establish the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine， since the safety of traditional Chinese medicine (TCM) has attracted more and more attention.This paper analyzes the present situation and problems in the study of the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. In addition， the current methods for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM are reviewed in this paper， and we also propose a theoretical calculation method for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM. Employing aristolochic acid as a case study， we formulate the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. We believe this paper would provide some useful suggesting for formulating limits standard of toxic components of TCM.
, http://www.100md.com
[Key words] aristolochic acid； limit standard； traditional Chinese medicine (TCM)； toxic components
随着全球经济化的加深，中医药正逐步走上国际化，但中药安全性问题也日渐凸显，相关报道屡见不鲜。尤以近些年含吡咯里西啶类生物碱(pyrrolizidinealkaloids， Pas)的中草药所引起的肝小静脉闭塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)[1-2]和含有马兜铃酸(aristolochicacids， AA)的中药所引起的马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy， AAN)[3-5]引起人们的普遍关注。随着人们对中药毒性认识的进一步加深，中药毒性成分的限量标准成为热门研究方向。中药毒性成分限量标准是安全用药的保证，是国家进行中药安全质量监管的重要依据，也是制约中药走向现代化、国际化的“瓶颈”之一。中药毒性成分的限量标准制定迫在眉睫。本文以马兜铃酸为例，探讨了中药相关毒性成分限量标准制定方法。
, http://www.100md.com
1 中药毒性成分研究现状与问题
中药毒性成分的检测方法和限量标准成为影响中药发展、国际贸易的主要技术“壁垒”之一。我国在中药毒性成分的研究中已经取得了长足的进步，高月等研究团队有关毒性的研究获得了国家科技进步一等奖。但是在毒性成分的限量标准制定方面还存在着一些问题。
1.1 中药毒性研究多集中于毒理学评价等方面，缺乏明确的毒性成分限量标准研究 目前的毒性研究主要涉及于毒性评价、毒性机理、毒性关系、配伍减毒等方面，但是很少有研究学者根据风险评估数据和毒理学评价进行限量标准研究。而且行业缺乏明确的毒性成分限量标准研究方法，导致中药毒性成分限量标准缺乏科学客观的数据。
以马兜铃酸为例，多数学者都集中于研究马兜铃酸的毒效关系、马兜铃酸的肾毒性数据、马兜铃酸致肾损伤的发病机制等方面。很少有研究学者根据这些相关数据进行限量标准研究。研究表明马兜铃酸类成分可以导致严重的肾损伤，最终发展为肾衰竭。有研究报道[6]，雌、雄大鼠口服马兜铃酸(含77.24%的AAⅠ，21.18%的AAⅡ)的半數致死量(LD50)分别为183.9， 203.4 mg ·kg-1；静脉注射分别为74.0， 82.5 mg ·kg-1。雌、雄小鼠口服马兜铃酸的LD50分别为106.1， 55.9 mg ·kg-1；静脉注射分别为70.1， 38.4 mg ·kg-1。大、小鼠接受高剂量AA后，常呈现肾小管严重坏死，淋巴器官萎缩，前胃浅表性溃疡，鳞状上皮增生和过度角化，15 d内死于急性肾衰。另据报道[7]，0.2 mg·kg-1·d-1的马兜铃酸连续给药4周，对Wistar雄性大鼠无明显影响，1.0 mg ·kg-1可引起轻度改变，5.0 mg ·kg-1有明显毒性，25 mg ·kg-1使肾、前胃、膀胱、睾丸出现显著的退行性变，个别可导致肾衰而死亡。马兜铃酸的毒性作用还呈明显的剂量依懒性和时间依懒性。郑法雷等[8]用5 mg·kg-1·d-1给大鼠腹腔注射，用药8周前大鼠肾脏无明显损害，24周出现明显的肾脏间质纤维化病理改变。尽管马兜铃酸类成分的毒性研究比较的深入，但是如何建立合理的马兜铃酸限量标准目前未见文献报道。
, http://www.100md.com
1.2 同一个毒性成分在不同品种的中药材中限量标准不一致 以马兜铃酸限量标准为例(表1)，2015年版《中国药典》[9]规定天仙藤中马兜铃酸Ⅰ的量不得超过0.01%；细辛中马兜铃酸Ⅰ的量不得超过0.001%；马兜铃没有关于马兜铃酸Ⅰ的限量，只是提示本品含有马兜铃酸，可能引起肾脏损害等不良反应，慎用或者禁用。文献[10]报道，马兜铃中马兜铃酸Ⅰ的含量远高于北细辛、华细辛和天仙藤中马兜铃酸Ⅰ的含量，大约高出100倍左右，有些甚至高达180倍之多。而其他一些马兜铃科植物，比如青木香，关木通、广防己，国家没有对其制定限量标准，而是禁止了其药用。中药历来有配伍减毒的理论，但是这仅对复方而言，目前尚没有报道表明单味药材能够单独配伍减毒。那么不同药材中马兜铃酸限量标准不一致，甚至差别到10倍以上的原因是什么？是因为在药材中马兜铃酸含量不同因而导致限量标准不同？还是因为在不同药材中的马兜铃酸毒性作用不同导致限量标准不同？国家禁用了青木香等药材，是因为马兜铃酸含量较高，但是含有多少量的马兜铃酸药材应该被禁用？假设经过培育后的青木香中马兜铃酸含量极度降低，青木香是否可以重新被应用？这些问题，都需要明确的回答。, 百拇医药(李功辉 陈莎 章军 王跃生 程锦堂 刘安)
[关键词] 马兜铃酸； 限量标准； 中药； 毒性成分
[Abstract] It is urgent to establish the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine， since the safety of traditional Chinese medicine (TCM) has attracted more and more attention.This paper analyzes the present situation and problems in the study of the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. In addition， the current methods for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM are reviewed in this paper， and we also propose a theoretical calculation method for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM. Employing aristolochic acid as a case study， we formulate the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. We believe this paper would provide some useful suggesting for formulating limits standard of toxic components of TCM.
, http://www.100md.com
[Key words] aristolochic acid； limit standard； traditional Chinese medicine (TCM)； toxic components
随着全球经济化的加深，中医药正逐步走上国际化，但中药安全性问题也日渐凸显，相关报道屡见不鲜。尤以近些年含吡咯里西啶类生物碱(pyrrolizidinealkaloids， Pas)的中草药所引起的肝小静脉闭塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)[1-2]和含有马兜铃酸(aristolochicacids， AA)的中药所引起的马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy， AAN)[3-5]引起人们的普遍关注。随着人们对中药毒性认识的进一步加深，中药毒性成分的限量标准成为热门研究方向。中药毒性成分限量标准是安全用药的保证，是国家进行中药安全质量监管的重要依据，也是制约中药走向现代化、国际化的“瓶颈”之一。中药毒性成分的限量标准制定迫在眉睫。本文以马兜铃酸为例，探讨了中药相关毒性成分限量标准制定方法。
, http://www.100md.com
1 中药毒性成分研究现状与问题
中药毒性成分的检测方法和限量标准成为影响中药发展、国际贸易的主要技术“壁垒”之一。我国在中药毒性成分的研究中已经取得了长足的进步，高月等研究团队有关毒性的研究获得了国家科技进步一等奖。但是在毒性成分的限量标准制定方面还存在着一些问题。
1.1 中药毒性研究多集中于毒理学评价等方面，缺乏明确的毒性成分限量标准研究 目前的毒性研究主要涉及于毒性评价、毒性机理、毒性关系、配伍减毒等方面，但是很少有研究学者根据风险评估数据和毒理学评价进行限量标准研究。而且行业缺乏明确的毒性成分限量标准研究方法，导致中药毒性成分限量标准缺乏科学客观的数据。
以马兜铃酸为例，多数学者都集中于研究马兜铃酸的毒效关系、马兜铃酸的肾毒性数据、马兜铃酸致肾损伤的发病机制等方面。很少有研究学者根据这些相关数据进行限量标准研究。研究表明马兜铃酸类成分可以导致严重的肾损伤，最终发展为肾衰竭。有研究报道[6]，雌、雄大鼠口服马兜铃酸(含77.24%的AAⅠ，21.18%的AAⅡ)的半數致死量(LD50)分别为183.9， 203.4 mg ·kg-1；静脉注射分别为74.0， 82.5 mg ·kg-1。雌、雄小鼠口服马兜铃酸的LD50分别为106.1， 55.9 mg ·kg-1；静脉注射分别为70.1， 38.4 mg ·kg-1。大、小鼠接受高剂量AA后，常呈现肾小管严重坏死，淋巴器官萎缩，前胃浅表性溃疡，鳞状上皮增生和过度角化，15 d内死于急性肾衰。另据报道[7]，0.2 mg·kg-1·d-1的马兜铃酸连续给药4周，对Wistar雄性大鼠无明显影响，1.0 mg ·kg-1可引起轻度改变，5.0 mg ·kg-1有明显毒性，25 mg ·kg-1使肾、前胃、膀胱、睾丸出现显著的退行性变，个别可导致肾衰而死亡。马兜铃酸的毒性作用还呈明显的剂量依懒性和时间依懒性。郑法雷等[8]用5 mg·kg-1·d-1给大鼠腹腔注射，用药8周前大鼠肾脏无明显损害，24周出现明显的肾脏间质纤维化病理改变。尽管马兜铃酸类成分的毒性研究比较的深入，但是如何建立合理的马兜铃酸限量标准目前未见文献报道。
, http://www.100md.com
1.2 同一个毒性成分在不同品种的中药材中限量标准不一致 以马兜铃酸限量标准为例(表1)，2015年版《中国药典》[9]规定天仙藤中马兜铃酸Ⅰ的量不得超过0.01%；细辛中马兜铃酸Ⅰ的量不得超过0.001%；马兜铃没有关于马兜铃酸Ⅰ的限量，只是提示本品含有马兜铃酸，可能引起肾脏损害等不良反应，慎用或者禁用。文献[10]报道，马兜铃中马兜铃酸Ⅰ的含量远高于北细辛、华细辛和天仙藤中马兜铃酸Ⅰ的含量，大约高出100倍左右，有些甚至高达180倍之多。而其他一些马兜铃科植物，比如青木香，关木通、广防己，国家没有对其制定限量标准，而是禁止了其药用。中药历来有配伍减毒的理论，但是这仅对复方而言，目前尚没有报道表明单味药材能够单独配伍减毒。那么不同药材中马兜铃酸限量标准不一致，甚至差别到10倍以上的原因是什么？是因为在药材中马兜铃酸含量不同因而导致限量标准不同？还是因为在不同药材中的马兜铃酸毒性作用不同导致限量标准不同？国家禁用了青木香等药材，是因为马兜铃酸含量较高，但是含有多少量的马兜铃酸药材应该被禁用？假设经过培育后的青木香中马兜铃酸含量极度降低，青木香是否可以重新被应用？这些问题，都需要明确的回答。, 百拇医药(李功辉 陈莎 章军 王跃生 程锦堂 刘安)